综述：自噬在癌症干细胞中的双重作用

该综述聚焦自噬（Autophagy）与癌症干细胞（CSCs）的动态相互作用，探讨其在肿瘤进展、治疗抵抗中的双重角色。指出自噬既维持 CSC 存活、增强放化疗抵抗，也可通过诱导分化或凋亡抑制 CSC。还讨论了药理调控策略及临床转化挑战，为靶向治疗提供新方向。

　　

癌症干细胞与自噬的基本概念

癌症干细胞（CSCs）是肿瘤中具有自我更新和分化能力的关键亚群，与肿瘤生长、转移及治疗抵抗密切相关。自噬是进化保守的细胞降解和循环机制，通过清除受损细胞器和蛋白质维持细胞稳态，在癌症中呈现双重特性：既能通过减少基因组不稳定性抑制肿瘤，也能在恶劣微环境中促进肿瘤进展。

自噬与癌症干细胞的相互作用机制

自噬对 CSCs 的调控呈现复杂的双向性。一方面，自噬通过调控 CSC 维持、增强生存能力及化疗放疗抵抗，例如通过 EGFR/STAT3、TGF-β/Smad 等信号通路维持 CSC 的自我更新能力，激活 PI3K/Akt/mTOR 通路增强 CSC 对化疗药物的排出能力。另一方面，在特定情况下，自噬可通过增加分化或诱导细胞死亡来限制 CSC 生长，如通过 AMPK/mTOR 通路诱导 CSC 凋亡。

自噬在癌症干细胞治疗抵抗中的作用

CSCs 对传统放化疗的抵抗与自噬密切相关。放疗通过产生 ROS 诱导 DNA 损伤，而 CSCs 通过高表达抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）和激活自噬来抵抗这种损伤。化疗药物如顺铂、吉西他滨等可诱导 CSCs 的保护性自噬，维持其存活和干性。此外，自噬还与 CSCs 的代谢重编程相互作用，通过调节糖酵解、脂肪酸氧化等代谢途径为 CSC 提供能量和代谢底物，增强其生存能力。

靶向自噬的治疗策略

针对自噬与 CSCs 的相互作用，开发了多种药理调控策略。自噬抑制剂如氯喹（CQ）、羟氯喹（HCQ）可抑制自噬通量，增强 CSCs 对放化疗的敏感性，例如与吉西他滨联合应用可提高胰腺腺癌的治疗效果。自噬激活剂如雷帕霉素在特定情况下可通过诱导自噬促进 CSC 凋亡。此外，纳米药物递送系统通过靶向 CSCs 并调控自噬，提高药物递送效率和治疗特异性，如 CD133 适配体功能化的纳米结构可增强对肝 CSCs 的靶向性。

临床转化挑战与未来方向

尽管靶向自噬在 preclinical 研究中显示出潜力，但临床转化面临诸多挑战。自噬的双重作用使得治疗策略需根据肿瘤类型和微环境进行精准调控。生物标志物如 LC3-II、Beclin-1 等可用于评估自噬活性，但需提高其对 CSC 亚群的特异性。此外，联合治疗策略如自噬抑制剂与免疫治疗、放疗或化疗的结合，可能克服单一治疗的局限性。未来研究需进一步明确自噬在不同肿瘤中的动态变化，开发更具特异性的自噬调节剂，并通过生物标志物指导个性化治疗。

结论

自噬在癌症干细胞的存活、维持和治疗抵抗中起着关键但复杂的作用，其双重性为靶向治疗带来了挑战和机遇。通过深入理解自噬与 CSCs 相互作用的分子机制，开发精准的自噬调控策略，有望为克服治疗抵抗、减少肿瘤复发和改善患者预后提供新的途径。