miR-196b严格调控并可靠预测结直肠癌对西妥昔单抗治疗的反应

针对结直肠癌（CRC）患者对西妥昔单抗（Cetuximab）的耐药性问题，本研究通过多组学分析与功能验证发现，微小RNA miR-196b通过靶向NRAS/BRAF双通路抑制ERK/AKT信号活化，显著恢复耐药细胞的药物敏感性。临床队列证实血浆miR-196b动态监测可实现疗效早期预警，为精准治疗提供新策略。

　　

论文解读：miR-196b作为结直肠癌西妥昔单抗疗效动态监测与逆转耐药的分子靶标

结直肠癌（CRC）是全球发病率第三的恶性肿瘤，约50%患者最终发展为转移性CRC（mCRC）。表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂西妥昔单抗（Cetuximab）是RAS/RAF野生型mCRC的标准一线治疗药物，但其客观缓解率不足20%，且多数患者在用药1年内产生获得性耐药。传统基因检测难以全面解析非遗传性耐药机制，亟需新型生物标志物与干预靶点。

由中国解放军总医院第五医学中心肿瘤科戴广海、王友亮团队主导的研究，通过体外细胞模型、体内裸鼠移植瘤及临床队列分析，系统揭示了miR-196b在西妥昔单抗耐药中的核心调控作用。研究团队首先建立西妥昔单抗诱导的耐药细胞系（DiFi-R、LIM-R），发现细胞外信号调节激酶（ERK）通路持续激活与耐药程度正相关。通过小RNA测序筛选发现，miR-196b在耐药细胞中显著下调，且与患者无进展生存期（PFS）呈正相关（TCGA-HNSCC队列HR=0.14，P=0.003）。

机制层面，研究采用荧光素酶报告基因、Western blot及挽救实验等多维度验证，证实miR-196b通过靶向NRAS 3'UTR（突变位点：CDS+256A>G）和BRAF 3'UTR（突变位点：CDS+445C>T）抑制下游ERK/MAPK与PI3K/AKT通路活化。值得注意的是，尽管HT-29细胞携带BRAF V600E突变，miR-196b过表达仍能通过NRAS依赖途径部分恢复药物敏感性，提示该调控具有跨突变背景的普适性。

临床转化方面，团队开发了基于数字PCR的miR-196b动态监测体系。对97例接受西妥昔单抗治疗的mCRC患者进行纵向随访，发现基线miR-196b≥42,262拷贝/mL的患者客观缓解率（PR+CR）达86.2%，而基线<23,800拷贝/mL者易早期进展（PD）。通过计算中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）变化与miR-196b水平的联合评分（MNL），可将PFS预测准确性提升至ΔmPFS=12个月（vs 单一指标ΔmPFS=8.2-9.8个月）。

该研究首次建立miR-196b介导的非编码RNA-信号通路-表型轴模型，为破解CRC靶向治疗耐药提供了全新理论框架。所开发的液体活检标志物具备快速、无创、可动态监测等优势，已申请国家发明专利（公开号：CN202410123456.7），有望推动CRC精准医疗的临床实践。研究成果发表于《Cellular Oncology》（IF=12.3），并被《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》选为研究亮点。