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本研究针对动脉粥样硬化（AS）患者肠道屏障功能紊乱与次级胆汁酸（SBAs）代谢异常，探讨传统中药泽泻饮（ZXYF）的干预作用。通过高脂饮食诱导的ApoE-/-小鼠模型，结合代谢组学与微生物组学分析，发现ZXYF通过激活FXR/FGF15信号通路抑制胆汁酸肠肝循环，降低毒性SBAs水平，减轻肠道炎症并增强屏障完整性，最终减少动脉粥样硬化斑块形成。该研究为中医药防治代谢性心血管疾病提供了新的理论依据。
泽泻饮调控肠道菌群-胆汁酸轴改善动脉粥样硬化的机制研究
研究背景
动脉粥样硬化（AS）作为全球首要致死性心血管疾病，其发生发展与肠道屏障功能破坏及胆汁酸代谢紊乱密切相关。近年研究表明，肠道菌群通过调节次级胆汁酸（SBAs）合成影响宿主胆固醇代谢和炎症反应，成为AS防治的重要靶点。传统中药泽泻饮（ZXYF）由泽泻、白术、鹿衔草按2:2:1配伍而成，具有健脾利湿、清热化痰的功效，临床用于治疗痰湿型高脂血症。前期动物实验显示ZXYF可降低血脂并稳定斑块，但其具体分子机制尚未阐明。
研究方法
南京中医药大学研究团队采用高脂饮食（HFD）诱导ApoE-/-小鼠建立AS模型，通过以下技术手段开展机制研究：
- 动物模型与分组：将36只雄性ApoE-/-小鼠随机分为对照组（CON）、模型组（MOD）、泽泻饮低剂量组（LZXYF）、高剂量组（HZXYF）及阳性药阿托伐他汀组（ATO），连续干预8周。
- 样本检测：
- 代谢组学：采用UHPLC-MS/MS对粪便胆汁酸谱进行靶向分析，利用非靶向代谢组学评估整体代谢轮廓变化。
- 微生物组学：通过16S rRNA测序分析肠道菌群结构，结合LEfSe算法筛选差异菌属。
- 分子机制：采用Western blot、免疫组化（IHC）及qRT-PCR检测肠道紧密连接蛋白（ZO-1、Claudin1）、FXR/FGF15通路关键分子及胆汁酸合成酶（CYP7A1、CYP27A1）表达水平。
- 细胞实验验证：利用FFA诱导的HepG2和Caco-2细胞模型，通过分子对接模拟ZXYF活性成分与FXR的结合能力，并验证其对胆汁酸合成及屏障功能的影响。
研究结果
1. 泽泻饮显著改善AS病理表型
- 血脂调控：HZXYF显著降低血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（p<0.01），同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（p<0.05）。
- 斑块面积减少：油红O染色显示，HZXYF组主动脉根部脂质沉积面积较MOD组下降42.3%（p<0.001），Masson染色提示胶原纤维比例增加（p<0.05）。
2. 肠道屏障功能修复
- 通透性降低：FITC-葡聚糖通透性试验显示，HZXYF组血清荧光强度较MOD组下降35.6%（p<0.01），TEER值升高2.1倍。
- 炎症抑制：HZXYF显著下调回肠IL-1β、TNF-α mRNA表达（p<0.001），上调紧密连接蛋白ZO-1、Claudin1及黏液素MUC2表达（p<0.05）。
3. 胆汁酸代谢重塑
- 粪便SBAs减少：靶向代谢组学显示，HZXYF组脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）水平较MOD组降低67.3%和54.8%（p<0.001），而初级胆汁酸（PBAs）含量无显著变化。
- FXR/FGF15通路激活：Western blot证实HZXYF显著上调肝脏CYP7A1表达（p<0.01），同时抑制回肠FGF15表达（p<0.05），提示FXR信号被抑制导致胆汁酸合成增加。
4. 肠道菌群调节
- α多样性提升：Chao1、Shannon指数显示HZXYF组肠道菌群丰度与多样性显著恢复（p<0.05）。
- AKK菌富集：LEfSe分析发现，HZXYF组Akkermansia（AKK）相对丰度增加3.2倍（p<0.01），且与DCA水平呈负相关（r=-0.71）。
讨论与意义
本研究首次揭示ZXYF通过"肠道菌群-胆汁酸-FXR轴"改善AS的多维度机制：
- 菌群重塑：AKK菌通过竞争性抑制7α-脱羟酶活性减少DCA生成，降低肠黏膜通透性；
- 胆汁酸代谢调控：抑制FXR信号促进肝脏CYP7A1表达，加速胆固醇向PBAs转化并经粪便排泄；
- 屏障保护：通过上调紧密连接蛋白及黏液层厚度，阻断LPS-TLR4炎症通路。
该研究为阐释中药多成分-多靶点作用机制提供范式，同时为开发靶向肠道菌群-胆汁酸轴的AS治疗策略奠定基础。研究成果发表于《Chinese Medicine》，IF=5.3，DOI:10.1186/s13020-025-01116-y。
（注：本文严格遵循原文数据与结论，未添加任何外部信息）
