轮状病毒通过NF-κB介导MMP7上调放大LPS/TLR4信号通路促进胆道闭锁的机制研究

本研究揭示了轮状病毒(RRV)感染如何破坏胆管上皮细胞(BECs)对低剂量脂多糖(LPS)的耐受性，通过HMGB1介导的Toll样受体4(TLR4)上调激活NF-κB通路，进而诱导基质金属蛋白酶7(MMP7)过表达，推动胆道闭锁(BA)发病进程。实验证实TLR4抗体或抗生素干预可显著改善模型小鼠症状，为BA治疗提供了新靶点。

　　

在胆道闭锁(BA)的发病机制中，胆管上皮细胞(BECs)特异性表达的基质金属蛋白酶7(MMP7)扮演着关键角色。有趣的是，单独恒河猴轮状病毒(RRV)感染并不能激活MMP7，但当与低剂量脂多糖(LPS)序贯作用时，却会引发MMP7的爆发式表达。原来，RRV这个"破坏分子"会通过危险信号分子HMGB1上调Toll样受体4(TLR4)，就像撤掉了BECs的"防火墙"，使其对生理浓度LPS失去耐受。被激活的TLR4随后点燃NF-κB信号通路，最终导致MMP7这个"细胞剪刀"过量产生。

实验小鼠的肝脏标本中，免疫组化捕捉到TLR4和相关蛋白的异常活跃。当研究人员用TLR4抗体、抑制剂或抗生素进行干预时，BA模型小鼠的MMP7水平明显下降，症状减轻，生存率提升。这项发现不仅揭示了LPS/TLR4通路在BA中的核心作用，更妙的是，它指出这个通路可能成为治疗BA的"阿喀琉斯之踵"。