口服抗病毒药物对Omicron JN.1亚变种流行期间高风险COVID-19门诊患者的临床保护效果：美国多中心倾向匹配队列研究

本研究针对Omicron JN.1亚变种流行期间高风险COVID-19门诊患者，通过美国TriNetX数据库的倾向匹配分析，首次证实口服抗病毒药物（NMV-r/MOV）可显著降低30天内急诊就诊（HR 0.77）、住院（HR 0.86）及死亡风险（HR 0.17），为JN.1变异株的临床管理提供关键循证依据。

　　

随着SARS-CoV-2持续变异，Omicron JN.1亚变种于2023年末迅速成为全球优势毒株。这种源自BA.2.86的变异株携带独特突变，可能增强免疫逃逸能力，但其对现有抗病毒药物的敏感性尚不明确。尤其对于心血管疾病、糖尿病等高风险人群，亟需明确口服抗病毒药物在真实世界中的保护效果。

台南市立医院联合国立成功大学等机构的研究团队，利用美国TriNetX临床研究平台的海量电子病历数据，开展了一项突破性研究。通过纳入67,495例JN.1流行期间的非住院高风险患者，采用倾向评分匹配（PSM）构建17,847对可比队列，系统评估了尼马瑞韦/利托那韦（Nirmatrelvir-ritonavir, NMV-r）和莫努匹拉韦（Molnupiravir, MOV）的临床效益。

研究采用多中心回顾性队列设计，关键技术包括：1）从TriNetX美国协作网络提取2024年1-4月确诊的COVID-19患者数据；2）应用贪婪最近邻算法进行1:1 PSM匹配（卡钳值0.1标准差）；3）通过Cox回归计算风险比（HR），主要终点为30天内全因急诊就诊、住院或死亡的复合结局。

主要研究结果

1. 基线特征平衡：匹配后两组年龄（61.8±15.6 vs 62.0±17.1岁）、慢性病构成等48项特征标准化差异均<0.1，高血压（65.6%）、糖尿病（29.6%）等高风险因素分布均衡。
2. 核心疗效验证：抗病毒组复合事件发生率显著降低23%（6.3% vs 8.2%，HR 0.77，95%CI 0.72-0.84），其中急诊就诊风险下降22%（4.2% vs 5.4%），住院风险降低14%（2.8% vs 3.3%），死亡风险更骤降83%（0.1% vs 0.3%）。
3. 亚组一致性：在<65岁（HR 0.75）、心血管疾病（HR 0.76）、慢性肾病（HR 0.69）等亚组均显示显著获益，但加强疫苗接种者未达统计学差异（HR 0.81，p=0.35）。
4. 药物特异性：NMV-r（HR 0.77）与MOV（HR 0.69）均有效，且对初发（HR 0.70）和再感染（HR 0.81）患者均有保护作用。

结论与启示
该研究首次证实口服抗病毒药物对JN.1变异株保持临床有效性，为全球疫情防控提供关键决策依据。值得注意的是，仅28.5%符合条件的高风险患者接受了抗病毒治疗，提示存在用药障碍。加强疫苗接种虽可能减弱抗病毒药物的边际效益（HR 0.81未达显著），但覆盖人群不足2%，凸显提升疫苗加强针接种率的紧迫性。

这项发表于《Pneumonia》的研究存在三点局限：未评估病毒载量变化、加强疫苗接种者样本量不足、美国数据可能限制结论外推。未来需开展针对JN.1的体外抗病毒活性研究，并探索抗病毒药物与疫苗的协同作用机制。研究成果为优化高风险人群的COVID-19分级诊疗策略提供了重要循证医学证据。