同源喜树碱衍生物TOP-0618作为胰腺癌放射增敏剂的研究

针对胰腺癌放疗抵抗难题，海军军医大学团队发现同源喜树碱衍生物TOP-0618可通过诱导G2/M期阻滞和增强凋亡显著提升放疗敏感性。体内外实验证实，TOP-0618联合放疗可使肿瘤抑制率提升至80.7%，且安全性优于传统化疗药伊立替康。该研究为克服胰腺癌放疗耐药提供了新策略，具有明确的临床转化价值。

　　

论文解读
胰腺癌是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，其复杂的肿瘤微环境（TME）导致其对放疗高度抵抗。传统放疗因受限于纤维化、缺氧和免疫抑制等因素，难以有效控制局部进展。为突破这一瓶颈，海军军医大学研究团队针对喜树碱类化合物进行结构优化，合成新型同源喜树碱衍生物TOP-0618，并系统评估其放射增敏潜力。

研究采用克隆形成实验、流式细胞术及异种移植瘤模型等多维度技术，证实TOP-0618在体外可降低胰腺癌细胞（PANC-1、MIAPaCa-2）的IC₅₀至1.442 μmol/L和1.198 μmol/L，且通过增强G2/M期阻滞（SER_G2/M=1.65）和凋亡（总凋亡率73.3%）显著提升放疗敏感性。体内实验进一步显示，TOP-0618联合放疗使肿瘤体积缩小58.8%，坏死面积增加3倍，且毒性低于临床常用化疗药伊立替康。

机制层面，TOP-0618通过稳定拓扑异构酶I（TOP1）-DNA复合物，干扰放疗后DNA损伤修复，从而协同增效。值得注意的是，其放射增敏效果与TOP1表达水平呈正相关（MIAPaCa-2的nTPM为171.4，高于PANC-1的79.3），提示TOP1可能是关键靶点。

该研究不仅为胰腺癌治疗提供了高效低毒的候选药物，还揭示了拓扑异构酶抑制剂与放疗协同作用的分子机制，为后续临床试验奠定了基础。研究成果发表于《BMC Cancer》，标志着我国在肿瘤精准放疗领域取得重要进展。