PD-1抑制剂在转移性胃癌一线化疗免疫治疗进展后继续使用的临床获益及生物标志物探索

为解决转移性胃癌(MGC)患者一线化疗免疫联合治疗进展后缺乏有效二线方案的临床难题，中山大学肿瘤防治中心团队开展回顾性研究，发现PD-1抑制剂继续治疗组(TBP)较非继续组(NTBP)显著延长中位生存期(mOS:9.0 vs 5.0个月)和无进展生存期(mPFS:4.3 vs 2.7个月)，尤其对男性、ECOG 0-1分、弥漫型患者获益显著，为免疫治疗跨线应用提供循证依据。

　　

胃癌是全球范围内高发的恶性肿瘤，在中国其发病率和死亡率分别位居第五和第三位。由于早期症状隐匿，超过60%的患者确诊时已处于晚期，五年生存率不足10%。尽管PD-1抑制剂联合化疗已成为转移性胃癌(MGC)一线标准治疗（参照CheckMate-649和ATTRACTION-4研究），但绝大多数患者终将面临疾病进展。传统二线方案如紫杉醇或伊立替康疗效有限，而KEYNOTE-061研究显示PD-1单药二线治疗未能超越化疗。更棘手的是，免疫治疗特有的"延迟反应"和"假性进展"现象，使得基于RECIST v1.1标准的进展判断可能导致过早停药。这种临床困境催生了一个关键科学问题：对于一线免疫治疗进展后的MGC患者，继续PD-1抑制剂是否能带来生存获益？

中山大学肿瘤防治中心的研究团队对此开展了开创性探索。该研究采用单中心回顾性队列设计，筛选2010-2022年间接受奥沙利铂基础化疗联合PD-1抑制剂（含或不含曲妥珠单抗）一线治疗的445例MGC患者，最终纳入98例进展后接受二线治疗的患者。根据免疫治疗持续时间是否≥6周，分为治疗跨线组(TBP，n=30)和非跨线组(NTBP，n=68)。主要终点为二线治疗的生存期(OS₂)和无进展生存期(PFS₂)。

研究采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Cox比例风险模型评估预后因素。通过亚组分析探索潜在获益人群特征，并特别关注一线治疗反应（疾病控制率）与二线疗效的相关性。所有统计检验均为双侧，显著性阈值设为P<0.05。

生存分析显示惊人结果：TBP组患者展现出显著的生存优势，中位OS₂延长近一倍（9.0 vs 5.0个月，P=0.011），PFS₂也显著改善（4.3 vs 2.7个月，P=0.03）。多因素分析证实，免疫治疗跨线是OS₂（HR=0.415）和PFS₂（HR=0.475）的独立保护因素。值得注意的是，从一线治疗起始计算，TBP组的总生存期(mOS₁)达18.6个月，媲美关键III期临床试验数据，这对真实世界中腹膜转移率高达81.6%的晚期患者群体尤为难得。

亚组分析揭示三个重要生物学特征：弥漫型组织学（Lauren分型）患者获益最显著（OS₂ HR=2.679），可能与肿瘤微环境免疫特征相关；一线治疗获得疾病控制（非PD）的患者继续免疫治疗可延长OS₂（8.7 vs 5.0个月）；而一线PFS₁<6个月的患者反而显示出更明显的跨线治疗获益（PFS₂ HR=0.48），提示短期进展患者可能存在免疫激活不足而非原发耐药。

在治疗策略方面，抗血管生成药物联合化疗在NTBP组显示出优势（mOS₂ 13.3个月），但在TBP组未进一步增效，这可能与样本量限制有关。研究同时发现，ECOG评分0-1分和BMI<25 kg/m²的患者更可能从免疫跨线中获益，为临床患者选择提供了实用指标。

该研究首次证实PD-1抑制剂跨线治疗在MGC中的生存价值，打破了传统"进展即停药"的治疗范式。其重要意义在于：为免疫治疗耐药后的策略选择提供高级别证据；揭示肿瘤组织学类型与免疫治疗响应的潜在关联；提出"免疫治疗暴露时间不足"的新假说，即部分早期进展患者可能通过持续免疫激活获得延迟获益。这些发现为后续前瞻性研究（如III期随机对照试验）的设计提供了重要依据，并可能改写临床实践指南。

值得关注的是，研究存在单中心回顾性设计的固有局限，且PD-L1表达等关键生物标志物数据缺失。未来需要探索预测性生物标志物体系，优化免疫跨线治疗的精准选择标准。论文发表于《BMC Cancer》这一国际权威期刊，体现了该研究在肿瘤免疫治疗领域的重要学术价值。