新型非典型多巴胺转运体抑制剂RDS-04-010：兼具抗可卡因成瘾潜力与低滥用风险

【编辑推荐】为解决可卡因使用障碍（CUD）缺乏有效药物治疗的难题，美国国立药物滥用研究所团队设计了一种靶向多巴胺转运体（DAT）的新型非典型抑制剂RDS-04-010。研究发现该化合物通过结合DAT内向构象，显著抑制可卡因自我给药行为与复吸动机，且自身不产生奖赏效应。这一发现为开发低成瘾性抗CUD药物提供了关键理论依据与候选分子。

　　

可卡因使用障碍（Cocaine Use Disorder, CUD）是全球范围内严重的公共卫生问题，每年仅美国就有约130万人符合诊断标准。其核心机制在于可卡因通过阻断多巴胺转运体（Dopamine Transporter, DAT）增加突触间隙多巴胺浓度，产生强烈奖赏效应。尽管过去三十年研究投入巨大，FDA至今未批准任何治疗药物。传统DAT抑制剂如甲基苯丙胺存在滥用风险，而早期候选药物GBR12909因心脏毒性折戟临床，凸显开发兼具高效与安全性的新型DAT抑制剂的紧迫性。

美国国立药物滥用研究所（NIDA）的Zheng-Xiong Xi和Amy Hauck Newman团队基于前期发现的非典型DAT抑制剂JJC8-091进行结构优化，设计出含硫氧化物基团的RDS-04-010及其硫化物类似物RDS-03-094。通过分子动力学模拟预测，两者分别偏好结合DAT的内向与外向构象，这为解释其不同药理特性提供了结构基础。相关成果发表于《Translational Psychiatry》。

研究采用四项关键技术：1）可卡因静脉自我给药（IVSA）实验评估药物对固定比率（FR2）和渐进比率（PR）强化的影响；2）光遗传学脑刺激奖赏（oICSS）检测药物对多巴胺能神经通路激活的调节；3）药物诱发复吸模型测试化合物促复发潜力；4）开放场运动实验排除非特异性运动抑制干扰。实验对象为Long-Evans大鼠和DAT-cre转基因小鼠。

RDS-04-010抑制可卡因摄取行为
在FR2强化程序中，RDS-04-010（30 mg/kg）使可卡因输注次数降低50%，且呈剂量依赖性。更具突破性的是，该化合物能显著降低PR程序中的断点值——这是衡量药物渴求动机的关键指标。多剂量测试显示，RDS-04-010使可卡因量效曲线整体下移，而RDS-03-094反而上移曲线，证实前者具有独特的抗成瘾特性。

构象选择决定行为学差异
光遗传学实验揭示，RDS-03-094（30 mg/kg）使oICSS频率-反应曲线上移，类似可卡因的奖赏增强效应；而RDS-04-010对曲线无影响。在复吸模型中，RDS-03-094（17 mg/kg）单次给药即可触发强烈觅药行为，其强度相当于10 mg/kg可卡因；RDS-04-010则完全不引发复吸，还能剂量依赖性地阻断可卡因诱发的复吸行为。

代谢优势与安全性验证
结构分析表明，RDS-04-010的硫氧化物基团是其结合DAT内向构象的关键。该化合物对蔗糖自我给药无干扰，开放场实验排除了运动抑制的混杂因素。值得注意的是，在10天的药物替代测试中，RDS-04-010无法像可卡因那样维持自我给药行为，且高剂量（1 mg/kg/输注）会促使动物主动停止给药，这种"自我限速"特性在成瘾治疗中极具价值。

这项研究首次在行为学层面证实：DAT抑制剂的构象选择偏好直接决定其成瘾潜力。RDS-04-010作为靶向DAT内向态的新型抑制剂，展现出"双功能"特性——既阻断可卡因作用又避免自身成瘾，这为CUD药物设计提供了范式转变。团队特别指出，该化合物与JJC8-091共享硫氧化物结构，但通过2,6-二甲基哌嗪修饰提升了代谢稳定性。尽管其hERG通道亲和力仍需优化，但冷冻电镜解析的DAT三维结构将加速下一代抑制剂开发。这项发现不仅为CUD治疗带来希望，也为理解构象选择性药物设计提供了经典案例。