图神经网络与Mamba模型融合：全切片图像中局部与全局组织空间关系建模提升肺腺癌预后预测

本研究针对全切片图像(WSIs)分析中局部与全局空间信息整合的难题，创新性地结合图注意力网络(GAT)和状态空间模型(Mamba)，提出GAT-Mamba框架用于早期肺腺癌(LUAD)无进展生存期预测。通过系统比较6类基线模型和5组消融实验，该模型以最高C-index(0.70)显著优于传统统计方法(p<0.05)、多示例学习(MIL)及图神经网络(GNN)变体，同时保持高效推理速度(0.286秒)。研究首次验证了病理基础模型UNI26提取特征的优势，并揭示组织亚型空间分布与免疫浸润的预后关联，为数字病理的时空建模提供新范式。

　　

在肺癌诊疗领域，早期肺腺癌(LUAD)患者术后5年复发率高达30-55%，但现行TNM分期系统难以解释相同分期患者的生存差异。随着数字病理发展，基于H&E染色全切片图像(WSIs)的定量分析成为研究热点。然而，WSIs的亿级像素特性迫使图像必须被分割为数百个小区域（tiles），如何有效聚合这些局部特征并保留组织间的空间生物学关联，成为提升预后预测精度的关键挑战。

针对这一难题，加州大学洛杉矶分校的Ruiwen Ding团队在《Scientific Reports》发表研究，创新性地将图注意力网络(GAT)与新型状态空间模型Mamba结合，开发出GAT-Mamba框架。该工作利用NLST和TCGA两大公开数据集共444例LUAD患者的586张WSIs，通过5折交叉验证证明：相较于传统统计聚合、多示例学习(MIL)及纯GNN方法，融合局部邻域信息(GAT)与全局长程依赖(Mamba)的双通路设计，使模型C-index达0.70，显著优于最优基线SCMIL(0.680)。特别值得注意的是，采用病理基础模型UNI提取的1024维特征作为节点输入时，性能超越ImageNet预训练特征6.3%，揭示了领域特异性特征的重要性。

研究采用三大关键技术：1) 基于k近邻(k=8)的图构建方法，将每个tile转化为包含UNI特征和16维位置编码的节点；2) 创新性设计GAT-MambaBlock模块，其中GAT分支通过LeakyReLU注意力机制整合边缘特征（如21种LUAD亚型组合），Mamba分支则通过选择性状态更新过滤无关节点；3) 引入动态边缘特征，包括亚型关联性和余弦相似度，通过线性层统一维度后与节点特征交互。实验全程在NVIDIA-RTX-8000GPU上使用PyTorch Geometric实现，采用DeepSurv的Cox损失函数优化。

模型比较与性能优势
与9类基线模型对比显示，GAT-Mamba在C-index和动态AUC(5年0.686)上均显著领先(p<0.05)。尤其突出的是，其推理时间(0.286秒)仅为注意力MIL的1/139，参数规模(127,425)却保持中等。消融实验证实，移除边缘特征(GAT-MambaNoE)或位置编码(GAT-MambaNoXPE)分别使性能下降1.3%和1.9%，验证了空间上下文的重要性。

节点特征与采样策略
通过6类特征对比发现，UNI提取的病理特征效果最优，其次是视觉-语言模型PLIP(0.684)和CONCH(0.683)。在采样策略上，随机选取50% tiles即可达到95%全图性能，但仅保留高侵袭性亚型(micropapillary/solid)会使C-index降低4.2%，说明肿瘤异质性信息不可或缺。

临床关联与错误分析
高风险组患者中solid亚型占比达38.7%(低风险组12.4%)，且淋巴细胞密度降低21.6%，与已知生物学特征一致。值得注意的是，假阴性样本的非肿瘤区域面积是真阳性组的1.8倍，提示组织采样偏差可能影响模型敏感性。

讨论部分强调，GAT-Mamba的创新性在于：1) 首次将选择性状态更新机制引入病理图建模，有效处理平均691节点的大规模图；2) 通过并行双通路设计避免传统序列式架构(GTP)的局部偏好；3) 证实病理基础模型特征相对于通用特征(如ResNet50IN)的领域优势。作者指出，未来可通过亚型权重微调和多模态数据融合进一步提升性能。

这项研究不仅为LUAD预后提供了新工具，其"局部消息传递+全局选择性关注"的框架设计，更为乳腺癌、结直肠癌等其他需要空间建模的病理分析任务提供了普适性方案。开源代码(https://github.com/rina-ding/gat-mamba)和公开数据集的使用，有力促进了可重复性研究的发展。