靶向FAPα的211At标记聚多巴胺纳米颗粒在胶质母细胞瘤局部放疗中的突破性应用

针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗难题，四川大学团队开发了靶向FAPα的211At-PDA-FAPI纳米复合物。该研究通过α核素标记的聚多巴胺(PDA)载体实现肿瘤特异性蓄积，显著抑制U87MG异种移植瘤生长（体积减少65%），中位生存期从18天延长至48天，为GBM的局部靶向放疗提供了新策略。

　　

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）作为中枢神经系统最具侵袭性的恶性肿瘤，始终是肿瘤治疗领域的重大挑战。尽管手术切除、放化疗等手段不断进步，患者中位生存期仍仅9-15个月。肿瘤组织的浸润性生长特性使得完全切除几乎不可能，而缺氧微环境又导致传统放疗和化疗效果受限。更棘手的是，约90%的GBM会在原发灶2厘米范围内复发。面对这一困境，靶向放射性核素治疗（Targeted Radionuclide Therapy, TRT）因其精准杀伤特性成为研究热点，其中α核素因高线性能量转移（Linear Energy Transfer, LET）和短射程（40-100μm）优势备受关注。

四川大学核科学与技术研究所的李飞泽团队创新性地将α核素砹-211(²¹¹At)与靶向成纤维细胞活化蛋白α（Fibroblast Activation Protein α, FAPα）的抑制剂FAPI-04结合，并通过聚多巴胺（Polydopamine, PDA）纳米载体增强肿瘤滞留。这项发表于《Scientific Reports》的研究，首次实现了²¹¹At-PDA-FAPI在GBM局部治疗中的高效应用。

研究采用紫外光谱、动态光散射和电镜技术表征纳米颗粒特性，通过流式细胞术和免疫荧光分析细胞周期阻滞与DNA损伤，并在U87MG异种移植模型中评估治疗效果。关键发现包括：

制备与表征
PDA-FAPI纳米颗粒经迈克尔加成反应合成，粒径100-200nm，FAPI负载量0.38 mmol/g。²¹¹At标记率达70%，血清中24小时稳定性>90%。

细胞摄取
在FAPα高表达的U87MG细胞中，Cy5-PDA-FAPI的3小时摄取率达38.1%，24小时提升至66.1%，且可被游离FAPI竞争性抑制（p<0.01）。

体外杀伤机制
185 kBq剂量使细胞活力降至9.6%，诱导113-158个γ-H2AX焦点（DSB标志），G2/M期阻滞比例从16.4%增至36.4%，凋亡率高达32.7%，显著优于游离²¹¹At组。

体内疗效
0.56 MBq局部注射后，肿瘤体积9天内缩小65%，中位生存期延长2.7倍。TUNEL染色显示治疗组凋亡细胞密度增加5倍，而主要器官H&E切片未见明显毒性。

该研究的突破性在于：①首次将PDA纳米载体用于²¹¹At的GBM靶向递送，解决小分子FAPI-04肿瘤滞留短的缺陷；②证实α核素在缺氧微环境中仍能高效诱导不可逆DSB；③局部给药策略实现肿瘤/正常组织剂量比达42.3（肌肉）。未来通过优化给药频次或联合免疫治疗，有望进一步提升疗效。这一成果为GBM治疗提供了兼具创新性和转化潜力的方案，也为其他实体瘤的靶向放疗开辟了新思路。