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为探究遗传变异对溃疡性结肠炎（UC）患者抗 TNF 治疗应答差异的影响，研究人员对 76 例 UC 患者进行基因分型，发现 TNFRSF1Brs1061622变异首次在英夫利昔单抗亚组中与无应答相关（p=0.028），为精准医疗提供新方向。
炎症性肠病（IBD）中的溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性肠道疾病，给患者生活质量和社会经济带来沉重负担。目前，抗肿瘤坏死因子（抗 TNF）生物疗法是中重度 UC 的重要治疗手段，但患者对药物的应答存在显著差异，约 30% 患者无应答，且可能伴随不良事件。这种变异性促使科学界探寻遗传因素等影响因素，以实现精准医疗，减少无效用药和不良反应风险。
加拿大舍布鲁克大学（Université de Sherbrooke）等机构的研究人员开展了相关研究，旨在验证候选遗传变异是否影响 UC 患者对抗 TNF 治疗的应答。研究发现，TNFRSF1B 基因的 rs1061622 变异与英夫利昔单抗治疗无应答相关，这为 UC 的个性化治疗提供了新的生物标志物线索。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究采用了多种关键技术方法。首先，通过临床单访和病历回顾收集 76 例 UC 患者的表型数据，包括人口学特征、生活习惯、疾病参数等；同时采集血液或唾液样本提取 DNA，对 TNF、TNFAIP3、TNFRSF1A 和 TNFRSF1B 基因中的 8 个候选变异进行基因分型，采用 qPCR 技术在 RNomics 平台完成基因检测，并进行 Hardy-Weinberg 平衡分析和统计关联分析。
研究结果
受试者特征
研究初始招募 107 例患者，经筛选后 76 例纳入全抗 TNF 组分析，其中 44 例为英夫利昔单抗亚组。患者均为欧洲裔，全组女性占 51.3%，平均诊断年龄 36.7 岁，47 例（61.8%）有吸烟史，多数存在胃肠道、肌肉骨骼等系统合并症。在抗 TNF 治疗中，30.1% 为无应答者，包括原发性、继发性无应答和中间应答者。
无应答相关特征
在全抗 TNF 组中，首次使用阿达木单抗、治疗暴露时间短、使用≥2 种生物制剂、伴随使用糖皮质激素及接受结肠切除术与无应答显著相关。英夫利昔单抗亚组分析显示，类似因素（如暴露时间、生物制剂数量、结肠切除术）也与无应答相关，且首次使用英夫利昔单抗的无应答率低于阿达木单抗。
不良反应分布
各组中不良事件与无应答无显著关联，但 responders 中感染更常见，不过经多重检验校正后无统计学意义。
基因分型与关联分析
TNF 基因的 rs1800629 因基因分型成功率低被排除。全抗 TNF 组中未发现变异与无应答关联，但 TNFRSF1Ars767455与无应答表型存在未校正的显著关联。在英夫利昔单抗亚组中，TNFRSF1Brs1061622变异与无应答显著相关，采用共显性模型时，校正 p 值为 0.027，携带 G 等位基因者无应答风险是野生型的 10.4 倍，显性模型下也显著相关。
结论与讨论
本研究首次发现 TNFRSF1Brs1061622变异与 UC 患者英夫利昔单抗无应答相关。该变异导致 TNF 受体 2（TNFR2）细胞外结构域第 196 位氨基酸由蛋氨酸变为精氨酸，虽不影响与 TNFα 的结合亲和力，但可能通过增强白细胞介素 6（IL-6）表达，激活 NFκB 通路，维持炎症状态，从而影响抗 TNF 治疗效果。
研究提示，不同抗 TNF 药物（如英夫利昔单抗与阿达木单抗）的应答差异可能与分子结构和作用机制不同相关，合并使用糖皮质激素与无应答的关联需进一步探索其药物相互作用机制。尽管样本量较小且限于欧洲裔人群，但其在严格校正下仍显示显著关联，结合当地创始人种群优势，为遗传因素在抗 TNF 应答中的作用提供了有力证据。未来需在更大样本、多民族队列中验证，并开展功能研究以明确机制，推动该变异作为预测生物标志物在 UC 精准治疗中的应用，优化患者用药选择，减少医疗资源浪费。
