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为探究黑素细胞与其他细胞信号传递是否影响皮肤微环境稳态，研究人员利用单细胞测序和芯片数据，分析细胞间相互作用在白癜风发病中的作用。发现 GRN-SORT1 配体 - 受体在正常皮肤中是重要通讯桥梁，在白癜风皮损中显著下调，其激活与氧化应激调控相关，为白癜风研究提供新方向。
白癜风是一种全球关注的自身免疫性皮肤病，困扰着 0.5%-2% 的人口。患者皮肤中的黑素细胞会选择性、进行性丢失，导致色素脱失斑的出现，不仅影响外观，还对患者心理造成严重负担。目前，虽然氧化应激导致黑素细胞死亡的假说被广泛接受，但黑素细胞与其他皮肤细胞（如角质形成细胞、成纤维细胞、免疫细胞等）之间的信号传递异常是否影响皮肤微环境稳态尚不清楚。深入解析这些细胞间的相互作用，对于揭示白癜风的发病机制至关重要。
为此，中南大学湘雅三医院皮肤科的研究人员开展了相关研究。他们利用单细胞 RNA 测序（sc-RNA seq）和微阵列数据，分析了正常皮肤、白癜风皮损及非皮损部位中黑素细胞与其他皮肤细胞的通讯动态，旨在找出异常信号通路与黑素细胞耗竭的关联。研究发现，颗粒蛋白 - Sortilin 1（GRN-SORT1）配体 - 受体在正常皮肤中是黑素细胞与其他细胞通讯的重要桥梁，而在白癜风皮损中其表达显著下调。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为阐明白癜风的发病机制提供了新视角。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：收集正常皮肤和白癜风（GSE203262）的 sc-RNA seq 数据集，运用 Seurat 包进行数据归一化、批次效应消除和无监督聚类，通过 CellChat 分析细胞间通讯；利用 GEO 数据库的微阵列数据（GSE75819）分析基因表达差异；通过 CCK8 实验检测细胞活力，运用 Western blotting 检测 NRF2、HO-1、TFEB 等蛋白表达，借助 ROS 探针检测细胞内活性氧水平。
黑素细胞在正常皮肤中接收多细胞信号
对正常皮肤的 sc-RNA seq 数据分析显示，18 个细胞簇可分为 10 种细胞类型，包括基底角质形成细胞、角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞等。细胞通讯分析表明，黑素细胞作为信号接收靶细胞，可接受来自角质形成细胞、基底角质形成细胞、成纤维细胞等的信号，其中 GRN 信号通路是多种细胞向黑素细胞传递的功能性信号。
白癜风中黑素细胞接收的信号受损
白癜风皮损的 sc-RNA seq 分析显示，细胞分为 6 种类型。与非皮损相比，皮损中黑素细胞接收的信号在数量和强度上均发生显著改变，T 细胞发出的信号减少。GRN 信号通路在非皮损中丰富，在皮损中减弱，GRN-SORT1 配体 - 受体在皮损中显著下调，而 MIF-CD74/CD44 配体 - 受体显著上调。此外，GRN 基因在白癜风皮损的多种细胞中表达下调。
GRN-SORT1 低表达可能与白癜风皮损氧化应激失衡相关
基于 GRN-SORT1 配体 - 受体的 ssGSEA 评分，将白癜风皮损分为高低表达组，差异基因的 GO 和 KEGG 富集分析显示，呼吸电子传递链、电子转移活性、氧化磷酸化等氧化应激相关通路显著富集，同时溶酶体膜和质子转运 V 型 ATP 酶复合物也被富集。微阵列数据分析也得到类似结果，提示 GRN-SORT1 下调可能通过影响溶酶体功能破坏氧化应激平衡。
PGRN 可能通过 NRF2/HO-1 信号通路抑制 H?O?诱导的黑素细胞死亡
在氧化应激细胞模型中，外源性添加 PGRN（GRN 编码蛋白）可逆转 H?O?诱导的 PIG1 和 MNT1 细胞死亡，降低细胞内 ROS 水平，并上调 NRF2 和 HO-1 的表达，而抑制剂可阻断这一作用。进一步研究发现，PGRN 处理后 TFEB 蛋白响应早于 NRF2，提示 PGRN 可能通过激活 TFEB 转录来调控 NRF2 的抗氧化功能。
研究结论表明，GRN-SORT1 配体 - 受体可激活细胞内抗氧化系统，抑制氧化应激诱导的黑素细胞死亡，其功能受损可能与白癜风中黑素细胞丢失相关。讨论指出，PGRN 作为溶酶体调节因子，通过 SORT1 受体进入溶酶体，维持溶酶体功能和氧化应激平衡，其抗氧化作用可能通过激活 TFEB-NRF2 通路实现。此外，环境因素如重金属、化学物质、高脂饮食等可能通过影响 GRN-SORT1 配体 - 受体或溶酶体功能增加白癜风风险。该研究为白癜风的发病机制提供了新解释，也为预防和治疗提供了潜在靶点，但缺乏成熟动物模型和更全面的皮损细胞通讯数据是其局限性。
