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结直肠癌（CRC）致死率高，缺乏有效疗法。研究人员聚焦 SLC39A6 靶向 ADC 药物 BRY812，通过多组学和体外实验，发现 BRY812 可抑制 CRC 细胞生长、迁移和干性，机制与下调 AKT 通路相关，为 CRC 治疗提供新方向。
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗困境一直困扰着医学界。传统化疗和靶向治疗对部分患者疗效有限，尤其是复发或转移性患者，亟需开发更精准、高效的治疗手段。抗体 - 药物偶联物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）因其能将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞的特性，成为抗癌领域的新星。然而，目前针对 CRC 的 ADC 疗法靶点有限，临床应用仍局限于少数药物如 T-DXd 和 SHR-A1811，开发新型靶点的 ADC 药物迫在眉睫。
在此背景下，海军军医大学长海医院的研究人员开展了一项针对 SLC39A6 靶向 ADC 药物 BRY812 在 CRC 中作用的研究。该研究通过多维度分析 SLC39A6 的表达特征及 BRY812 的治疗潜力，为 CRC 的精准治疗提供了新策略。相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：从公共数据库（如 TCGA、GEO）获取结直肠癌的 bulk RNA-seq、单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组（Spatial Transcriptomics, ST）数据，结合生物信息学分析 SLC39A6 的表达及功能；通过体外细胞实验（包括 CCK-8、克隆形成、Transwell 迁移、EdU 掺入、球体形成和有限稀释实验）评估 BRY812 对 CRC 细胞增殖、迁移和干性的影响；利用 RNA 测序（RNA-seq）和蛋白质免疫印迹（Western Blot）探究 BRY812 的作用机制。
结果 1：SLC39A6 在 CRC 肿瘤组织中高表达
通过分析 TCGA 和 GEO 数据库的三个 bulk 转录组数据集（TCGA-COAD、GSE33113、GSE39582），发现 SLC39A6 在肿瘤组织中的表达显著高于正常组织。单细胞和空间转录组数据进一步验证，肿瘤中心区域的 SLC39A6 表达最高，提示其可能作为预后靶点。
结果 2：SLC39A6 与肿瘤相关通路密切关联
富集分析显示，高 SLC39A6 表达组的 P53、TGFβ、EMT 和 MAPK 等肿瘤相关通路显著激活。GO 和 KEGG 分析表明，其参与细胞外基质重塑、整合素结合及 ECM - 受体相互作用等通路。基因集变异分析（GSVA）和基因集富集分析（GSEA）进一步证实，高 SLC39A6 表达与肿瘤黏附、转移相关通路密切相关。
结果 3：SLC39A6 与肿瘤通路存在空间共定位
利用 SPATA 算法对空间转录组数据进行轨迹分析，发现除 EMT 通路外，SLC39A6 与其他肿瘤通路在空间分布上呈正相关。肿瘤组织中 SLC39A6 高表达区域的恶性特征更显著，提示靶向该区域可增强治疗效果。
结果 4：BRY812 抑制 CRC 细胞增殖
体外实验表明，BRY812 对 Caco-2 和 HCT116 细胞的半数抑制浓度（IC50）分别为 1733 nM 和 3039 nM。CCK-8、克隆形成和 EdU 实验显示，BRY812 可显著抑制 CRC 细胞的增殖能力，且其作用依赖于细胞毒性载荷的释放，而单纯靶向 SLC39A6 的单克隆抗体（mAb）无此效应。
结果 5：BRY812 抑制 CRC 细胞迁移和干性
Transwell 实验显示，BRY812 处理后，Caco-2 和 HCT116 细胞的迁移能力显著下降。球体形成和有限稀释实验表明，BRY812 可有效抑制 CRC 细胞的干细胞特性，而 mAb 组无明显抑制作用。
结果 6：BRY812 通过下调 AKT 通路发挥作用
RNA-seq 分析发现，BRY812 处理组中 869 个基因下调，KEGG 富集显示 PI3K-AKT 通路显著抑制。Western Blot 验证，BRY812 可降低 pAKT/AKT 蛋白表达水平。进一步分析表明，BRY812 下调的基因与多种肿瘤通路相关，且在泛癌中高表达，提示其潜在的广谱抗肿瘤作用。
结论与讨论
本研究首次系统揭示了 SLC39A6 在 CRC 中的高表达特性及其与肿瘤进展的关联，并证实 BRY812 通过靶向 SLC39A6、释放细胞毒性载荷 MMAE，诱导肿瘤细胞凋亡，其机制与下调 AKT 通路密切相关。研究为 CRC 提供了新的治疗靶点和候选药物，特别是为 SLC39A6 高表达的患者带来了希望。尽管存在临床样本验证不足和体内实验缺失等局限，但 BRY812 的创新性设计（如稳定的 CysLink?偶联平台）及其在体外实验中的显著疗效，为其临床转化奠定了坚实基础。未来需进一步开展体内研究和联合治疗策略探索，以推动该药物尽早惠及患者。
