编辑推荐：
为探究阿尔茨海默病（AD）脑萎缩和 tau 传播模式异质性，研究人员对 320 名参与者（154 名健康对照、166 名 AD 谱系患者）进行多模态成像分析，发现 tau PET 和萎缩各有 4 个簇，且左颞 tau 和弥漫萎缩簇进展最快，为精准诊疗提供依据。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）作为最常见的神经退行性疾病，长期以来被认为在临床和神经生物学上具有相对均一性。传统观点认为，AD 样 tau 蛋白沉积遵循 Braak 分期的系统性进展，而神经退行性变（如脑萎缩）虽与 tau 病理密切相关，却并非 AD 的特异性标志。然而，越来越多的证据表明 AD 存在显著的异质性，从组织病理学分析到 tau 正电子发射断层扫描（PET）和结构磁共振成像（MRI）研究，均发现了不同的 AD “亚型”，这些亚型可能反映了遗传、环境和神经病理的差异。不过，目前对于 tau PET 和 MRI 等不同模态下亚型的共性认知有限，而深入理解 AD 异质性的表现，对开发精准诊断和治疗方法至关重要。
在此背景下，德国慕尼黑大学（LMU Munich）等机构的研究人员开展了一项研究，旨在通过数据驱动和基于相似性的聚类方法，识别脑萎缩和 tau PET 摄取的簇，探讨两种模态的区域异常模式，以及不同簇在临床、认知和生物标志物特征上的差异。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员使用了来自阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）的数据集，共纳入 320 名参与者，包括 154 名健康对照（HC）和 166 名 AD 谱系（ADS）患者（涵盖轻度认知障碍（MCI）和 AD 痴呆（ADD））。主要技术方法包括：采用基于顶点的 z 评分对皮质 tau PET 摄取（18F-flortaucipir, AV-1451）和 T1 加权 MRI 的皮质厚度进行分析；运用 Louvain 社区聚类算法结合共识方法，分别对 tau PET 和 MRI 数据进行无偏聚类；通过线性混合模型等统计方法，分析各簇的基线特征、纵向轨迹及模态间的相关性。
研究结果
tau 和萎缩簇的空间模式特征
通过对 ADS 患者的皮质 tau PET 摄取顶点 z 评分聚类，识别出 4 个 tau PET 结合模式簇：
- 后 tau PET 簇：顶叶和枕叶 tau 结合显著；
- 边缘 tau PET 簇：右侧内侧颞叶、岛叶、眶额和前扣带回皮质 tau 结合为主，顶枕区水平较低；
- 内侧颞叶 spared（MTL-sparing）tau PET 簇：双侧顶叶、外侧颞叶和额叶存在 tau 结合；
- 左颞 tau PET 簇：左侧偏侧化颞叶 tau 结合模式，部分覆盖顶叶和枕叶区域。
对结构 T1 加权 MRI 的皮质厚度顶点 z 评分单独聚类，识别出 4 个萎缩簇：
- 海马 spared（HpSp）萎缩簇：萎缩主要累及联合皮质，内侧和颞叶及海马相对 spared，皮质体积与海马体积比（CTV:HV）与 HC 相当；
- 弥漫性萎缩簇：边缘和新皮质区域皮质萎缩较高，颞叶和顶叶萎缩水平与对照组相似；
- 轻度萎缩（MA）簇：整体皮质萎缩显著较少；
- 边缘为主（LP）萎缩簇：与 HC 相比，萎缩主要位于边缘区域。
成像簇间的重叠与关联
tau PET 簇与萎缩簇的分配存在异质性。边缘和左颞 tau PET 簇的区域 tau 协方差与弥漫性萎缩簇的萎缩协方差高度相关（Spearman’s ρ=0.79 和 ρ=0.73），边缘 tau 簇与 LP 萎缩簇的协方差模式呈中等相关（ρ=0.48），HpSp 萎缩簇与 MTL-sparing、后和左颞 tau 簇的协方差模式中等相关（ρ=0.41 和 ρ=0.43）。左颞 tau 簇中 70% 的受试者同时属于弥漫性萎缩簇。
临床、认知和生物标志物特征
- 基线特征：tau PET 簇和萎缩簇中 APOE ε4 等位基因携带者频率高于 HC。MTL-sparing tau 簇年龄较后和边缘 tau 簇更年轻。后 tau 簇 MMSE 评分高于左颞 tau 簇。弥漫性萎缩簇 CDR-global 评分最高，且 ADD 诊断频率高于 MA 和 LP 萎缩簇。tau PET 簇在记忆（MEM）和语言（LAN）认知域评分存在差异，弥漫性萎缩簇各认知域评分最低。
- 生物标志物：边缘 tau 簇基线 CSF 总 tau（t-Tau）浓度高于 HC，后和左颞 tau 簇 CSF 磷酸化 tau 181（p-Tau）浓度高于 HC。HpSp 萎缩簇 CSF t-Tau 和 p-Tau 浓度较高，弥漫性萎缩簇 t-Tau 浓度较高。各簇 CSF Aβ42 浓度低于 HC，Aβ PET 摄取高于 HC。左颞 tau 簇 tau PET 摄取高于后 tau 簇，弥漫性萎缩簇 tau 摄取最高。
- 纵向轨迹：左颞 tau PET 簇临床进展最快（CDR-SoB 评分增幅最大），记忆和语言 decline 最显著。弥漫性萎缩簇皮质体积丢失最快，记忆和语言 decline 速度也最快。tau PET 簇中，左颞簇 tau 积累速度在左顶、枕叶等区域快于其他簇；萎缩簇中，弥漫性簇 tau 摄取增加速度快于 MA 和 LP 簇。
研究结论与讨论
本研究首次在同一受试者中对 tau PET 和结构 MRI 衍生的簇进行了横断面重叠和疾病进展的直接比较，发现 ADS 中 tau PET 结合和皮质萎缩模式存在不同簇，且与非成像生物标志物、临床和神经心理评估的特征相关。tau 和萎缩簇在基线时皮质萎缩和 tau 结合模式存在相似性，但受试者分配在模态间存在显著异质性，纵向分析显示两种模态的簇在成像生物标志物进展方面存在实质性异质性。
研究结果支持 AD 存在基于生物学定义的独立实体，tau 簇比萎缩簇表现出更明显的认知特征和疾病生物标志物轨迹差异。左颞 tau PET 簇的影像学特征与 Logopenic 变异型 AD 相似，提示其可能为 AD 病理相关的原发性进行性失语形式。此外，研究还发现年龄、APOE ε4 等位基因等因素与簇特征相关，为 AD 的异质性提供了更多证据。
该研究为理解 AD 谱系中不同簇的成像特征个体差异提供了新视角，对个体疾病进展预测和精准医学具有重要意义。未来针对 tau 的新疗法或可根据 tau PET 或萎缩模式靶向特定簇患者，以提高疗效和安全性，同时治疗启动的最佳时机可能取决于潜在的簇模式。
研究方法主要包括基于顶点的影像数据分析、Louvain 聚类算法、线性混合模型等统计方法，样本来源于 ADNI 队列，涵盖多模态影像和生物标志物数据，为 AD 异质性研究提供了可靠的方法学参考。
