NSG-Quad与MISTRG-6人源化小鼠模型在循环及肿瘤浸润性人髓系细胞研究中的对比：机制、应用与临床转化意义

这篇研究通过对比NSG-Quad与MISTRG-6人源化小鼠模型，揭示了二者在支持人髓系细胞（如单核细胞、巨噬细胞）发育及功能上的差异，尤其关注肿瘤微环境（TME）中髓系细胞的作用。NSG-Quad虽促进组织驻留和肿瘤浸润性巨噬细胞生成，但存在单核细胞过度活化综合征（monocyte hyperactivation syndrome）和T/NK细胞发育缺陷，为免疫治疗（如抗PD-1a）的临床前研究提供了关键模型选择依据。

　　

引言：人源化小鼠模型的演进与挑战
肿瘤免疫学领域亟需能模拟人类肿瘤-免疫微环境的临床前模型。髓系细胞通过促进血管生成（angiogenesis）、抑制抗肿瘤免疫等机制驱动肿瘤进展，尤其在错配修复 proficient（MMRp）的结肠癌（CRC）中占比显著。人源化小鼠（如NSG和BRG系）通过移植人CD34⁺造血干祖细胞（HSPCs）重建免疫系统，但需表达人源细胞因子（如M-CSF、IL-6）以优化髓系发育。

结果1：模型构建与免疫重建差异
NSG-Quad（表达人IL-3/GM-CSF/SCF/M-CSF）与MISTRG-6（含人M-CSF^h/h和SIRPα^h/m）在小鼠血浆和骨髓中M-CSF水平存在差异。NSG-Quad血液中hCD33⁺髓系细胞占比显著升高，但CD4⁺/CD8⁺ T细胞和NK细胞频率低于MISTRG-6。脾脏中NSG-Quad的髓系细胞扩增4.6倍，但T细胞发育严重受损。

结果2：髓系亚群与单核细胞过度活化
18色流式分析显示，NSG-Quad的循环单核细胞中CD14⁺CD16⁺中间亚群减少，且细胞体积、颗粒度及激活标志（HLA-DR、TIM-3）表达升高，提示单核细胞过度活化。此外，肥大细胞（FcεR1α⁺CD117⁺）频率较人类高55倍，可能与SCF过表达相关。

结果3：组织驻留与肿瘤浸润性巨噬细胞
免疫组化证实NSG-Quad和MISTRG-6均支持肝/肺中人CD68⁺巨噬细胞发育。在CRC异种移植瘤（SW480/HCT116）中，NSG-Quad的肿瘤浸润髓系细胞以CD14^?HLA-DR^?为主，而MISTRG-6以CD14⁺CD16^?经典单核细胞为主。MISTRG-6的SW480瘤内CD163⁺ M2样巨噬细胞富集，可能加速肿瘤生长。

讨论：临床前研究的启示与局限
NSG-Quad适用于髓系靶向治疗研究，但需排除单核细胞过度活化个体以避免数据偏差。MISTRG-6因更接近人类免疫组成，尤其适合评估髓系细胞与T/NK细胞的协同作用。两种模型均因M-CSF介导的红细胞吞噬导致贫血，限制实验周期。未来需优化细胞因子表达水平以平衡免疫重建与生理稳态。

材料与方法：技术细节
研究采用VelociGene技术构建MISTRG-6，并通过流式（Aurora全光谱仪）、ELISA（检测M-CSF）和数字病理（QuPath）量化细胞亚群。CRC模型选用MSS型SW480（高分泌GM-CSF）和MSI型HCT116（表达TGFβ），以模拟不同免疫微环境。

（注：全文结论均基于原文数据，未扩展非文献支持内容；专业术语如SIRPα^h/m、PD-1^a等保留原文格式。）