基于亲核芳香取代反应的非手性中间体策略实现手性异构体多样性导向合成

【编辑推荐】针对传统金属催化交叉偶联反应在手性异构体合成中存在的化学选择性差、立体控制难等问题，捷克科学院有机化学研究所Michal Simek团队开发了基于亲核芳香取代（SnAr）反应的非手性中间体策略。该研究通过调控电子效应而非空间位阻实现C-N手性轴的高效构建，在室温下30秒内即可完成关键步骤，成功合成127种含氮杂环手性异构体（包括多例天然产物类似物）。研究突破性地证明手性轴形成可不依赖空间位阻过渡态，为药物化学中的三维结构多样性导向合成提供全新解决方案。

　　

论文解读：亲核芳香取代反应构建手性异构体的突破性策略

在药物化学研究中，手性异构体（atropisomers）因其独特的空间构型在分子识别和受体结合中展现出显著优势，已成为创新药物设计的核心要素。然而，传统金属催化交叉偶联反应在构建C-N手性轴时面临严峻挑战：反应条件苛刻、化学选择性差、立体控制困难，尤其难以实现复杂功能团的后期多样化修饰。针对这一问题，捷克科学院有机化学研究所Michal Simek团队提出革命性解决方案——通过亲核芳香取代（SnAr）反应构建非手性中间体，成功突破手性异构体合成的传统范式。

研究背景与技术难点

手性异构体（atropisomers）的形成通常依赖于空间位阻显著的过渡态，其合成往往需要高活化能和复杂操作。现有金属催化交叉偶联方法存在三大瓶颈：①手性轴构建步骤需优先引入昂贵碘代芳烃，限制后期多样化潜力；②强配位N-杂环底物易导致催化剂失活；③多取代芳烃的区域选择性难以控制。本研究通过重新审视反应机理，发现电子效应调控可替代空间位阻主导的反应路径，为高效构建手性轴开辟新途径。

关键技术方法

研究团队开发了三大创新技术体系：

1. 双相催化体系：采用Cs2CO3/DMSO组合，在室温下30秒内完成亲核进攻（Method A）
2. 氟诱导催化策略：利用TBAT活化硅醚前体，实现3分钟内构建手性轴（Method B）
3. 无硅催化体系：通过Me3SiCF3原位生成氟负离子，突破不稳定硅醚的合成限制（Method C）

实验设计与结果

1. 底物普适性验证

研究团队对17类含氮杂环（包括嘌呤衍生物、四氢β-咔啉等）和19种芳基氟化物进行交叉组合，成功合成27种新型手性异构体。典型案例如：

• 吲哚衍生物（1）在DMSO中1小时转化率97%，热力学稳定性达ΔG_rot^?=35.2 kcal/mol
• 嘧啶核苷类似物（24）通过区域选择性溴代实现双重功能化
• 多取代喹唑啉（16）在温和条件下保持98:2的区域选择性

2. 生物活性分子改造

研究团队对三个上市药物进行骨架跃迁：

• 抗前列腺癌药物尼鲁米特（nilutamide）修饰后化合物52的IC50值提升3倍
• 白血病治疗药物尼洛替尼（nilotinib）类似物54展现出新型激酶抑制模式
• 抗炎药塞来昔布（celecoxib）衍生物53通过磺酰胺导向的轴向手性传递实现构象锁定

3. 计算机辅助机制解析

DFT计算揭示关键中间体特征：

• Meisenheimer中间体（A-V）的C-N旋转能垒仅16.6 kcal/mol，显著低于产物能垒（35.2 kcal/mol）
• 过渡态二面角维持在75°，接近手性轴稳定构象
• 阳离子-π相互作用降低亲核进攻活化能12.9 kcal/mol

研究意义与展望

本研究颠覆了手性异构体构建的传统认知，证明电子效应调控可替代空间位阻主导的反应路径。所开发的SnAr策略具有三大优势：

1. 条件温和：室温下30秒内完成关键步骤，突破传统高温高压限制
2. 模块化修饰：保留芳基卤素官能团用于后期多样化（如Chan-Lam偶联、Sonogashira反应）
3. 生物兼容性：DMSO溶剂体系适配高通量筛选需求

该成果为药物化学中的三维结构多样性导向合成提供全新工具，特别在天然产物全合成、PROTAC分子设计和变构调节剂开发等领域具有重要应用前景。研究证实的"非手性中间体策略"可能引发手性合成方法的范式转变，推动更多具有挑战性的轴向手性分子的高效构建。