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为探究低氧（1% O?）对肺癌细胞恶性行为的影响，研究者以高迁移性 A549-R12 细胞为模型，发现低氧下调 LPAR1、LPAR2 表达，增强细胞运动和侵袭能力，且不同受体激动 / 拮抗剂可调控相关表型，LPA 还可提升顺铂（CDDP）处理下细胞活力，揭示 LPA 受体信号在低氧促癌中的关键作用。
在肿瘤的复杂世界里，缺氧微环境如同癌细胞的 “帮凶”，默默推动着肿瘤的发展。实体肿瘤中，异常的血管结构导致氧气供应不足，癌细胞常常处于低氧（1% O?）甚至更低的环境中。这种恶劣条件非但没有让癌细胞消亡，反而促使它们 “进化” 出更强的生存能力，比如运动能力增强、侵袭性提高，还会对化疗药物产生抵抗，成为临床治疗的一大难题。溶血磷脂酸（Lysophosphatidic acid，LPA）作为一种脂质信号分子，通过其受体（LPA?到 LPA?，由 LPAR1 到 LPAR6 基因编码）介导的信号通路，在多种癌症的发生发展中扮演着重要角色。此前研究发现，低氧环境会改变癌细胞中 LPA 受体的表达，进而影响细胞功能，但在肺癌，尤其是高迁移性肺癌细胞中，这一机制尚未完全明确。为了揭开低氧与 LPA 受体信号在肺癌进展中的 “秘密”，研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Acta Histochemica》。
日本的研究人员以人肺癌 A549 细胞及其衍生的高迁移性亚系 A549-R12 细胞为研究对象，旨在探究低氧条件下 LPA 受体信号对肺癌细胞恶性行为的调控作用。研究发现，低氧环境通过 LPA 受体信号通路，显著增强了高迁移性肺癌细胞的运动、侵袭能力及化疗抵抗性，为肺癌的治疗提供了新的靶点和思路。
研究中主要用到的关键技术方法包括：细胞培养技术（在含 10% 胎牛血清的 DMEM 培养基中，于 37℃、5% CO?环境下培养细胞，为排除血清中脂溶性因子干扰，使用含 5% 活性炭处理胎牛血清的培养基，并通过气体不透膜营造 1% O?的低氧环境）、细胞功能检测技术（检测细胞运动能力和侵袭活性）。
LPA 受体表达与细胞运动
与 A549 细胞相比，A549-R12 细胞在常氧（21% O?）和低氧条件下，LPAR1 和 LPAR2 的表达水平均显著更高，而 LPAR3 的表达无明显差异。低氧条件下，两种细胞的 LPAR1 和 LPAR2 表达水平均显著降低。培养 2 天后，A549-R12 细胞的增殖速率显著低于 A549 细胞。但低氧条件下，A549 和 A549-R12 细胞的运动能力均有所增强，且 A549-R12 细胞在低氧下的运动能力更强。
受体激动 / 拮抗剂对细胞运动和侵袭的影响
AM966（LPA?拮抗剂）和（2S）-OMPT（LPA?激动剂）处理可进一步增强 A549-R12 细胞的运动能力，而 GRI-977143（LPA?激动剂）则降低其运动能力。在侵袭能力方面，A549-R12 细胞的侵袭活性高于 A549 细胞，低氧条件显著增强了 A549-R12 细胞的侵袭能力。AM966 和（2S）-OMPT 可刺激 A549-R12 细胞的侵袭，GRI-977143 则抑制其侵袭。
LPA 对顺铂处理下细胞活力的影响
在常氧和低氧条件下，存在 LPA 时，A549-R12 细胞对顺铂（CDDP）的细胞活力均高于 A549 细胞，表明 LPA 可增强高迁移性肺癌细胞对顺铂的抵抗能力。
研究结论表明，在低氧条件下，LPA 受体信号通路对高迁移性肺癌细胞的恶性进展起着关键调控作用。低氧下调 LPAR1 和 LPAR2 的表达，但通过不同受体的激活或抑制，可显著影响细胞的运动和侵袭能力，且 LPA 能增强细胞对顺铂的抵抗性。这一发现揭示了 LPA 受体信号在低氧促进肺癌进展中的重要机制，为针对低氧微环境和 LPA 受体信号通路的肺癌治疗策略提供了实验依据。未来，进一步深入研究 LPA 受体各亚型在不同肺癌细胞中的具体作用，有望开发出更具针对性的治疗药物，为改善肺癌患者的预后带来新希望。
