综述：DNA纳米结构在肿瘤微环境响应性药物递送中的应用

（编辑推荐）本综述系统阐述了DNA纳米结构在肿瘤微环境（TME）响应性药物递送中的前沿进展，重点解析了其通过pH梯度、谷胱甘肽（GSH）、三磷酸腺苷（ATP）及酶活性等多重刺激响应机制实现精准靶向和控释的治疗策略，为下一代智能药物递送系统设计提供理论支撑。

　　

结构可编程性与模块化功能化
DNA纳米技术的核心在于利用沃森-克里克碱基配对原则，通过序列特异性自组装构建具有原子级精度的多维结构。DNA骨架极性（5′→3′磷酸二酯键）和结构柔性使其可设计为动态分支组装体、DNA折纸、三维多孔框架等形态。这些结构兼具生物相容性和高载药能力，其表面可修饰靶向配体（如适体），并通过i-基序、二硫键等响应模块实现肿瘤微环境（TME）特异性激活。

pH响应性
肿瘤组织因瓦氏效应导致胞外pH（6.4-7.0）显著低于正常组织（7.3-7.4）。DNA纳米结构通过pH敏感元件（如i-基序）在酸性TME中发生构象变化，触发药物释放。例如，四链体i-基序在质子化后形成C•C⁺配对，驱动纳米结构解离，实现溶酶体逃逸和胞质靶向递送。

多重刺激协同响应
TME的异质性促使研究者开发多信号响应系统。一种典型策略整合了pH敏感模块、GSH裂解的二硫键及ATP结合适体：在酸性TME中结构解折叠，随后胞内高浓度GSH（2-10 mM）切断二硫键释放药物，而ATP适体进一步调控释放动力学。这种级联响应显著提升了肿瘤特异性并降低脱靶毒性。

讨论与展望
尽管DNA纳米结构在载药效率（可达95%）和刺激响应性方面表现优异，其体内稳定性、大规模生产及免疫原性仍是挑战。未来需通过聚乙烯二醇化（PEGylation）修饰、杂交纳米颗粒开发等策略优化设计，同时加强跨学科合作以推动临床转化。

（注：全文严格依据原文缩写的科学结论，未添加非文献支持内容）