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本文聚焦生物人工心脏瓣膜（BHVs），阐述其面临的细胞毒性、血栓形成、钙化和免疫炎症反应等挑战，综述基于戊二醛交联的改良策略及新型非戊二醛交联策略，探讨当前挑战与前景，为 BHVs 研发提供新视角。
生物人工心脏瓣膜的研究现状与挑战
心脏瓣膜病（VHD）临床表现为心脏瓣膜功能障碍，严重威胁全球公众健康，其发病率和死亡率随年龄显著增加。在老龄化社会中，VHD 的高流行促使人们迫切需要有效的治疗方法。人工心脏瓣膜置换术是目前公认的 VHD 治疗金标准。
生物人工心脏瓣膜（BHVs）通常由戊二醛交联的异种组织制成，与机械心脏瓣膜（MHVs）相比，具有更好的血流动力学性能和更低的血栓形成性，且可通过经导管瓣膜置换系统（TAVR）植入，显著提高了 VHD 治疗的效率，尤其对老年患者。然而，BHVs 植入后 10-15 年内会发生退化，这与细胞毒性、钙化、免疫反应、基质降解、机械损伤和血栓形成等缺陷密切相关。
戊二醛交联生物人工心脏瓣膜的缺陷
临床植入的 BHVs 一般由戊二醛交联的牛心包、猪心包或瓣膜组织制成。戊二醛交联后，异种心包或瓣膜组织的基质稳定性、机械性能和耐久性显著增强，异种组织的免疫原性可在一定程度上得到抑制。然而，戊二醛交联心包上的残留醛基可引发免疫反应，损害生物相容性，使细胞失活，并作为钙成核位点，最终导致 BHVs 的钙化和退化。尽管 BHVs 的血液相容性优于 MHVs，但作为一种胶原生物材料，戊二醛交联的 BHVs 仍存在植入后血栓形成的风险。细胞毒性、钙化、免疫反应和血栓形成等缺陷会严重影响 BHVs 的使用寿命，增加患者二次手术的风险。
基于戊二醛交联的生物人工心脏瓣膜改良策略
为延长 BHVs 的使用寿命，近年来研究人员开发了一系列创新的改良策略，以改善传统戊二醛交联 BHVs 的生物相容性、机械性能、基质成分稳定性、抗钙化和抗血栓性能。目前，几种成熟的戊二醛交联 BHVs 改良或优化技术已逐步进入临床应用，包括 Xenologix?、ThermaFix、Resilia、FET、Linx AC（抗钙化）、ADAPT 和 α- 氨基油酸（AOA）处理等。
Xenologix?、ThermaFix 和 Resilia 是爱德华生命科学公司开发的一系列商业 BHVs 优化策略。在 Xenologix?工艺中，使用表面活性剂降低 BHVs 的磷脂含量。在此基础上，ThermaFix 通过整合系统的热处理方案进一步减轻 BHVs 上的残留醛基。Resilia 技术通过稳定封端和甘油化方案的战略整合，推进了组织处理方法。采用这些开发技术处理的 BHVs 显示出显著增强的抗钙化性能，并产生了有希望的临床结果。
FET 工艺涉及用甲醛、乙醇和吐温 80 处理 BHVs，以实现磷脂去除和优化交联过程，从而降低 BHVs 的钙化风险。Linx AC 技术采用高浓度乙醇来提高 BHVs 的抗钙化性能，优化后的 BHVs 在临床上取得了良好的长期效果。ADAPT 工艺包括脂质去除和脱细胞化，然后用戊二醛固定。这种方法在补片植入物中显示出令人满意的抗钙化性能，目前正应用于 BHVs。AOA 在 BHVs 处理中作为抗钙化剂，与 BHVs 组织内的醛基反应，阻止钙离子与组织的化学结合，从而减少钙盐沉积。迄今为止，用 AOA 处理的镶嵌瓣膜已显示出良好的长期临床效果（60 岁以上患者植入 17 年后，因结构性瓣膜退化 [SVD] 而免于 explant 的比例为 89.1%）。
新型非戊二醛交联的生物人工心脏瓣膜改良策略
近年来，为改善生物人工心脏瓣膜生物材料的血液相容性、细胞相容性和抗钙化性能，开发了多种策略，包括探索水凝胶涂层或氨基化合物以阻断有毒残留醛基，热固定处理或乙醇预处理以去饱和或去除脂质，抗糖基化处理以减轻钙化，以及开发创新的非戊二醛交联技术以克服戊二醛交联的缺点。
这些新型非戊二醛交联策略旨在制造具有良好稳定性、生物相容性、血液相容性、抗钙化性、耐久性和流体力学性能的非戊二醛交联 BHVs。
结论与展望
VHD 在老年人群中患病率高，对人类生命健康构成重大威胁。随着社会老龄化的加剧，VHD 的发病率将呈指数级增长，预计到 2050 年将翻倍。由于目前仍没有有效的药物治疗，人工瓣膜置换术是 VHD 治疗的金标准。与 MHVs 相比，BHVs 表现出更类似于天然瓣膜的血流动力学特征，并显示出更低的血栓形成性。
然而，BHVs 仍面临诸多挑战，如细胞毒性、血栓形成、钙化和免疫炎症反应等，这些挑战导致结构性瓣膜退化，缩短了 BHVs 的使用寿命。未来的研究需要进一步开发更有效的改良和交联策略，以解决这些问题，提高 BHVs 的性能和使用寿命，为 VHD 患者提供更好的治疗选择。
