综述：基于组学数据和预测模型的衰老相关干预措施计算机模拟评估

这篇综述系统探讨了利用（omics）组学数据和机器学习进行衰老干预评估的前沿方法，强调应优先采用干预数据训练模型以避免观察性数据导致的偏倚（domain shift），并整合毒性评估（TOXRIC）和标准化基准（LINCS/DrugAge）。文章详述了特征选择（PCA/MRMR）与预测模型（XGBoost/Random Forest）的优化策略，为开发可解释、可重复的衰老干预评估框架提供了重要指导。

　　

摘要

衰老研究面临的核心挑战是如何通过计算机模拟（in-silico）方法评估干预措施对寿命和健康的影响。传统临床研究因时间跨度限制难以实现长期随访，而基于组学数据的替代生物标志物（如表观遗传时钟）正成为关键工具。然而，当前多数预测模型依赖观察性数据训练，可能导致干预效果评估偏倚。最新突破来自Belikov等学者，他们首次利用小鼠寿命干预数据训练随机森林模型，通过蛋白靶点注释等特征成功预测寿命延长化合物。本文综述强调：干预数据优先原则、毒性评估的必要性、标准化基准的建立，以及线性（PCA/逻辑回归）与非线性（XGBoost/神经网络）方法的协同应用。

1. 引言

衰老干预研究涵盖药理、遗传、饮食和行为等多维度策略，但人类长期健康效应验证存在天然瓶颈。表观遗传时钟等替代标志物虽革新了研究范式，但其训练数据多源于观察性队列，与干预场景存在“领域偏移”（domain shift）。例如，重编程干预评估中，基于年轻/老年组织差异训练的模型可能误判干预效果。新兴解决方案如DrugAge数据库和TOXRIC毒性资源库，正推动干预驱动型预测模型的标准化发展。

2. 干预效果预测的挑战

关键矛盾在于：观察性数据训练的衰老时钟（如甲基化时钟）虽能表征生理年龄，却无法准确映射干预效应。图1直观展示该问题——基于寿命干预数据（左）与年轻/老年组织数据（右）训练的决策边界对同一干预（？标记）给出相反分类。近期研究证实，重编程干预评估中这种偏移可导致显著误判。突破性进展来自小鼠寿命干预数据集（如Tyshkovskiy整合的40种干预方案），以及TOXRIC提供的11万+化合物毒性转录组关联数据。

3. 安全性与毒性评估的核心地位

与癌症治疗不同，衰老干预针对健康人群需更高安全阈值。毒性预测需结合特定生物通路特征，如肝毒性相关基因集（Saarimaki提出的adverse outcome pathways）。TOXRIC数据库的创新在于：整合LINCS转录组与39类分子特征，提供XGBoost等基线模型的LD₅₀预测基准，为风险评估树立金标准。

4. 预测模型比较的基准体系

表1列举7类关键基准：

• TOXRIC：关联2,800+化合物转录组与急性毒性（如基因突变）
• DrugAge：56种小鼠寿命延长化合物的LINCS表达谱
• SIDER：251种药物副作用与转录组关联
• Tyshkovskiy数据集：40种小鼠干预的寿命与转录组数据
  这些资源支持特征选择方法（如对比PCA）与预测模型（弹性网络/梯度提升树）的系统比较，但人类干预数据仍稀缺。

5. 特征处理与预测模型构建

图2展示标准化流程：高维组学数据→特征选择（MRMR/PCA）或提取（GSEA通路评分）→预测模型训练。线性方法（如基于KEGG通路的主成分分析）提供生物可解释性，而非线性方法（如可见神经网络visible neural networks）在毒性预测中表现更优。AutoML框架可自动化超参数优化，而模型集成（如Belikov采用的随机森林组合）提升鲁棒性。

6. 生成式AI的探索性应用

大型语言模型（LLMs）在假设生成和特征工程中展现潜力，如解析PubChem子结构或LINCS表达谱。但当前局限明显：Joachimiak等指出其处理复杂生物数据时易产生统计谬误。安全场景中，LLMs更适合作为编程辅助工具而非自主决策系统。

7. 未来方向

四大优先领域：

1. 扩展人类干预多组学数据（如CALERIE试验的代谢组）
2. 开发安全-效能联合预测算法
3. 建立解释性-准确性平衡的评估标准
4. 审慎整合生成式AI（需人工验证）
   Robust Mouse Rejuvenation等大规模动物实验将提供关键验证平台。

8. 结论

干预数据驱动的预测模型正重塑衰老研究范式。通过融合毒性评估、标准化基准和可解释AI，计算机模拟方法有望加速安全有效干预策略的发现，最终实现从实验室到临床的转化。领域仍需解决的核心矛盾是：如何在保持模型透明度的同时，充分捕捉生物系统的复杂性。