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为解决结直肠癌（CRC）转移及治疗耐药难题，研究人员开展三唑喹喔啉衍生物 SRN-18 抗上皮 - 间质转化（EMT）研究。发现其通过抑制 Wnt/β-catenin 通路，下调 CXCR4/7、MMP-2/9 等蛋白，抑制 CXCL12 诱导的迁移侵袭，为 CRC 治疗提供新方向。
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）如同潜伏在人体消化道的 “沉默杀手”，在全球癌症发病率中稳居第三，死亡率更是高达第二。其恶性进展的一大 “帮凶” 便是上皮 - 间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）—— 正常上皮细胞 “叛变” 为具有强迁移侵袭能力的间质细胞，推动癌细胞扩散至肝脏等远处器官，导致晚期患者五年生存率仅约 10%。更棘手的是，经典的 Wnt/β-catenin 信号通路在其中扮演了 “指挥官” 角色，该通路异常激活会加速 EMT 进程，让癌细胞 “四处流窜”。尽管医学界早已将目光聚焦于阻断这一通路，但能精准抑制且毒副作用小的小分子药物却寥寥无几。
在此背景下，韩国国家研究基金会（NRF）与沙特国王大学的研究团队携手，针对 CRC 的 EMT 难题展开攻关。他们设计合成了新型三唑喹喔啉衍生物 SRN-18，试图探索其能否成为抑制 Wnt/β-catenin 通路、逆转 EMT 的 “精准武器”。这项研究成果发表在《Archives of Biochemistry and Biophysics》，为 CRC 治疗撕开了一道新的希望之光。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过 MTT 法检测 SRN-18 对 SW480、HT-29 等 CRC 细胞系及正常结肠细胞 CCD-18Co 的毒性；利用 Western blot 技术分析 CXCR4/7、MMP-2/9、EMT 标志物（如 E - 钙粘蛋白、波形蛋白）及 Wnt 通路相关蛋白（β-catenin、p-GSK-3β 等）的表达水平；借助细胞迁移和侵袭实验（如 Transwell），观察 SRN-18 在有无 CXCL12 刺激下对细胞运动能力的影响。
SRN-18 显示对 CRC 细胞边际细胞毒性
MTT 实验结果显示，SRN-18 在 0-50 μM 浓度范围内处理 24 小时，对 SW480、HT-29 等多种 CRC 细胞系仅产生轻微毒性，且对正常结肠细胞 CCD-18Co 无显著毒性，表明其具有较好的安全性，为后续机制研究奠定基础。
SRN-18 抑制 CXCR4/7 及 MMP-2/9 表达
Western blot 分析表明，无论是否存在 CXCL12 刺激，SRN-18 均可显著下调 CRC 细胞中 CXCR4 和 CXCR7 的 mRNA 及蛋白水平。同时，基质金属蛋白酶 MMP-2 和 MMP-9 的表达也被显著抑制，这两种酶是癌细胞突破细胞外基质、实现侵袭转移的关键 “工兵”，其表达降低意味着癌细胞的 “破土能力” 被大幅削弱。
SRN-18 通过抑制 Wnt/β-catenin 通路发挥抗 EMT 作用
研究发现，SRN-18 能显著降低 β-catenin 的核转位及下游靶基因表达，同时上调磷酸化 GSK-3β（p-GSK-3β）水平，表明其通过抑制 Wnt/β-catenin 通路活性发挥作用。进一步研究显示，该通路抑制导致 NF-κB 和 JNK 等 CXCR4/7 相关信号蛋白下调，形成 “通路 - 靶点” 的级联抑制效应，最终逆转 EMT 表型，减少癌细胞的迁移和侵袭能力。
这项研究揭示了 SRN-18 通过双重机制对抗 CRC 转移：一方面直接抑制 Wnt/β-catenin 通路核心分子，阻断 EMT 的 “启动开关”；另一方面通过下调 CXCR4/7 及其下游信号，切断癌细胞与微环境的 “通讯纽带”，从而遏制其扩散势头。值得关注的是，三唑喹喔啉骨架结合了三唑和喹喔啉两类药物的优势，既有已知抗肿瘤活性，又具备较好的安全性，为开发低毒高效的 CRC 靶向药物提供了全新模板。尽管目前研究仍处于细胞水平，但 SRN-18 展现出的精准作用机制和低毒性特征，无疑为后续体内实验及临床转化点亮了一盏明灯。未来，若能进一步优化其药代动力学特性，该类化合物有望成为 CRC 治疗中逆转 EMT、遏制转移的重要新选择，为改善晚期患者预后带来突破性进展。
