DMAP催化[4 + 3]螺环化反应高效构建多取代螺[茚满酮-氮杂?]骨架及其药物化学应用

研究人员针对七元环螺茚满酮衍生物合成难题，开发了DMAP催化的[4 + 3]环化新策略，通过ninhydrin-MBH碳酸酯与无环氮杂二烯高效构建多取代螺[indanone-azepine]骨架，收率高达98%。该方法条件温和、官能团兼容性好，为药物先导化合物开发提供了重要工具。

　　

在药物化学领域，螺环化合物因其独特的三维结构和药理活性备受关注。特别是含有茚满酮(indanone)结构的螺环衍生物，已成为抗肿瘤、抗炎药物开发的重要靶点。然而，将茚满酮与七元氮杂环（如氮杂?azepine）进行螺环融合的合成方法却鲜有报道，这严重限制了此类化合物的结构多样性和药物开发进程。传统合成方法往往面临反应步骤繁琐、产率低下或底物局限性大等问题。

针对这一挑战，发表在《Asian Journal of Organic Chemistry》的研究提出了一种创新解决方案。研究人员开发了4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化的[4 + 3]螺环化反应，以ninhydrin衍生的Morita-Baylis-Hillman(MBH)碳酸酯为关键前体，与无环氮杂二烯(azadienes)发生高效环化。该方法在温和条件下以最高98%的收率构建了多取代的螺[indanone-azepine]骨架，成功填补了七元氮杂螺环合成方法学的空白。

关键技术包括：1）DMAP催化体系优化；2）MBH碳酸酯与氮杂二烯的[4 + 3]环加成反应条件筛选；3）底物适用范围评估（涉及20余种衍生物）；4）克级规模放大实验验证。

【反应开发与优化】
通过系统筛选催化剂和溶剂体系，发现DMAP在二氯甲烷中能高效促进[4 + 3]环加成。对照实验证实MBH碳酸酯的烯丙酯结构对反应至关重要，移除该基团会导致反应完全失效。

【底物普适性研究】
在最优条件下，考察了氮杂二烯R¹-R⁴位不同电子/位阻取代基的影响。结果显示富电子芳环（如4-甲氧基苯基）和缺电子芳环（如4-氰基苯基）均能兼容，产率维持在75-95%之间。值得注意的是，杂环取代的氮杂二烯也能顺利反应，拓展了结构多样性。

【衍生化应用】
对获得的螺环产物进行后续转化，包括烯烃氢化、酮基还原等，成功构建了10余种新型衍生物，验证了骨架的可修饰性。克级实验（5 mmol规模）产率保持89%，证实了方法的实用性。

结论部分强调，该研究首次实现了ninhydrin-MBH碳酸酯与氮杂二烯的[4 + 3]螺环化，其创新性体现在：1）原子经济性高，所有原料原子均进入产物；2）反应条件温和（室温/24小时）；3）产物含多个活性位点（酮基、烯键、氮原子），便于后续结构修饰。讨论指出，这类螺[indanone-azepine]骨架与多种药物靶点（如G蛋白偶联受体、激酶）具有结构互补性，为中枢神经系统疾病和抗肿瘤药物开发提供了新化学空间。论文最后建议将该策略拓展至其他环系构建，并开展生物活性筛选研究。