锰(I)-NNSe钳形配合物催化无碱无溶剂条件下区域选择性合成双吲哚甲烷的研究

研究人员针对传统双吲哚甲烷合成中需强碱、有机溶剂及副产物多的问题，开发了一种地球丰产锰(I)-NNSe钳形配合物催化体系。该体系通过金属-配体协同催化（MLC），实现了苯甲醇与吲哚的无碱无溶剂高效转化，选择性生成C-3位双吲哚甲烷衍生物，仅副产水和氢气。其突破性在于完全规避了常见的N-烷基化副反应，为绿色药物中间体合成提供了新策略。

　　

在有机合成领域，双吲哚甲烷（Bisindolylmethanes, BIMs）作为抗肿瘤、抗炎药物的关键骨架，其高效绿色制备始终是研究热点。传统方法普遍依赖强碱（如AlCl₃）、有机溶剂（如DCM）及贵金属催化剂（如Pd），不仅产生大量废弃物，还易导致吲哚N-烷基化副产物。更棘手的是，现有体系常需化学计量氧化剂（如DDQ）或高温条件，与可持续发展理念背道而驰。

针对这些瓶颈，发表在《Asian Journal of Organic Chemistry》的研究提出创新解决方案。研究团队设计了一种地球丰产的锰(I)-NNSe钳形配合物（Mn(I)-NNSe pincer complex）催化剂，通过金属-配体协同催化（metal-ligand cooperation, MLC）机制，在常温无溶剂条件下实现了苯甲醇与吲哚的精准转化。该工作最引人注目的突破是彻底规避了吲哚N-烷基化副反应，仅通过二氢消除（dihydrogen elimination）生成水和氢气，原子经济性达92%以上。

关键技术包括：1）锰(I)-NNSe钳形配合物的合成与表征（X射线衍射证实结构）；2）无溶剂条件下底物范围拓展实验（28种苯甲醇衍生物与15种吲哚）；3）氘代标记实验与动力学同位素效应（KIE）研究揭示反应机理；4）低催化剂负载量（0.5 mol%）下的克级放大实验。

【反应机理】
通过氘代苯甲醇（PhCD₂OH）实验捕获到关键中间体苯甲醛，结合KIE值（k_H/k_D=2.1），证实Mn(I)催化剂先活化苄基C-H键生成Mn-H物种，随后β-氢消除产生苯甲醛。该步骤的能垒计算（DFT）显示仅为18.3 kcal/mol。

【底物适用性】
富电子吲哚（5-OMe取代）在3小时内转化率达98%，而缺电子底物（5-NO₂）需延长至8小时。空间位阻实验显示2-甲基吲哚仍保持85%收率，但N-甲基吲哚完全抑制反应，印证了N-H键对MLC的关键作用。

【绿色化学指标】
与传统方法对比：碳效率（CE）从41%提升至89%，E因子（环境因子）由8.7降至0.3，催化剂周转数（TON）高达1860，凸显工业化潜力。

结论部分强调，该研究首次将锰(I)-NNSe配合物的MLC特性应用于BIMs合成，其“三无”设计（无碱/无溶剂/无添加剂）重新定义了绿色合成标准。特别值得注意的是，反应中生成的H₂可被原位捕获作为能源，实现了“反应-能源”耦合。未来通过修饰NNSe配体的硒原子位点，有望进一步拓展至不对称催化领域。这些发现为制药工业提供了兼具经济性与环保性的新催化范式。