HMGB1/RAGE信号通路通过激活小胶质细胞参与缺血再灌注后大鼠抑郁样行为及认知功能障碍的机制研究

本研究针对脑卒中后抑郁（PSD）的神经炎症机制展开探索，发现高迁移率族蛋白B1（HMGB1）通过RAGE受体激活小胶质细胞，进而触发MAPK/NF-κB通路促进IL-1β和NLRP3炎症小体释放，最终导致抑郁样行为和认知障碍。研究采用甘草酸（GA）抑制HMGB1后显著改善上述病理过程，为PSD的靶向治疗提供了新思路。

　　

脑卒中后抑郁（PSD）是缺血性卒中患者最常见的神经精神并发症，约三分之一患者受其困扰，但具体机制尚未阐明。近年来，神经炎症假说备受关注，其中高迁移率族蛋白B1（HMGB1）作为损伤相关分子模式（DAMP）的核心成员，在缺血再灌注（I/R）和抑郁症模型中均显示异常激活，但其在PSD中的双重作用机制仍是未解之谜。河南省精神病医院的研究团队通过建立大脑中动脉闭塞（MCAO）联合慢性不可预知温和应激（CUMS）的PSD大鼠模型，首次揭示HMGB1/RAGE信号轴在PSD中的关键作用，相关成果发表于《Behavioural Brain Research》。

研究采用激光散斑成像验证脑血流变化，通过糖水偏好、强迫游泳等行为学测试评估抑郁样行为，结合Western blot和免疫荧光等技术分析分子机制。临床样本检测显示PSD患者血清HMGB1水平显著升高，动物实验进一步证实MCAO+CUMS模型大鼠出现核质转位的HMGB1异常表达，主要定位于活化的小胶质细胞。

HMGB1参与PSD大鼠抑郁样行为及认知缺陷
通过血清检测和行为学分析，发现PSD患者和大鼠模型中HMGB1表达升高与抑郁症状正相关。激光散斑成像证实MCAO手术成功建立脑缺血模型。

HMGB1/RAGE通路激活小胶质细胞
免疫荧光显示HMGB1从神经元核内转移至小胶质细胞质，伴随RAGE受体上调。抑制剂甘草酸（GA）干预后，小胶质细胞活化标志物Iba-1表达显著降低。

下游信号通路调控机制
GA处理抑制了p38 MAPK和NF-κB磷酸化，进而减少IL-1β分泌和NLRP3炎症小体组装。分子对接实验证实GA直接结合HMGB1的HMG结构域（K_D≈150 μM）。

讨论与结论
该研究首次阐明HMGB1通过"核释放-小胶质细胞激活-炎症级联放大"的三阶段机制参与PSD发病：缺血损伤导致神经元释放HMGB1→通过RAGE激活小胶质细胞→触发MAPK/NF-κB通路促进IL-1β/NLRP3炎症小体释放。GA通过阻断HMGB1的生物学活性，有效逆转神经炎症和行为学异常。这一发现不仅为PSD提供了新的生物标志物，更揭示了以HMGB1为靶点的干预策略在神经精神共病治疗中的潜在价值。研究创新性地将缺血性损伤与应激性抑郁的分子机制相联系，为开发兼具抗炎和抗抑郁作用的药物提供了理论依据。