靶向TCPTP抑制食管鳞状细胞癌的新策略：COH29的发现与疗效验证

本研究针对食管鳞状细胞癌（ESCC）治疗困境，聚焦T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）的致癌作用，通过虚拟筛选、分子动力学模拟等技术鉴定出新型抑制剂COH29。该化合物能双重结合TCPTP底物与变构位点，显著抑制ESCC细胞增殖并诱导G1期阻滞，动物实验证实其强效抗肿瘤活性，为ESCC靶向治疗提供新候选药物。

　　

食管癌是全球公共卫生的重大挑战，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）占主导亚型。传统治疗手段因毒副作用和晚期疗效有限，患者生存率亟待提升。近年研究发现，T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP，由PTPN2基因编码）在多种癌症中呈现促癌特性，但其在ESCC中的作用机制尚不明确。更关键的是，现有TCPTP抑制剂普遍存在体内活性不足的问题，靶向治疗领域存在巨大空白。

针对这一科学难题，河南高校联合研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表突破性成果。研究首先通过TCGA数据库和免疫组化证实TCPTP在ESCC组织高表达，随后采用多学科交叉策略：利用虚拟筛选从化合物库初筛候选分子，结合下拉实验（pull down assay）和细胞热位移分析（CETS）验证结合活性，通过酶动力学实验和分子动力学模拟阐明作用机制，最终在体内外模型中评估药效。

TCPTP在ESCC中的高表达
生物信息学分析显示PTPN2表达与ESCC病理分级正相关，组织芯片免疫组化证实TCPTP蛋白在癌组织中显著富集，提示其促癌潜能。

TCPTP敲低抑制ESCC进展
在KYSE150和EC109细胞系中，TCPTP敲除不仅抑制细胞增殖和迁移，还下调JAK1/STAT3信号通路关键蛋白，证实TCPTP通过调控致癌通路驱动ESCC发展。

COH29的发现与机制解析
从候选分子中优选出的COH29展现最强抑制活性，其独特之处在于能同时占据TCPTP的底物结合域和变构位点，这种双位点结合模式通过分子动力学模拟得到原子级验证。

体内外药效验证
COH29处理导致ESCC细胞G1期阻滞，动物实验中显著抑制移植瘤生长，且未观察到明显毒性，凸显其治疗窗口优势。

该研究首次系统阐明TCPTP在ESCC中的致癌机制，突破性发现COH29的双重作用模式。相较于现有抑制剂，COH29展现出更优的体内活性和靶向特异性，为临床转化奠定基础。值得注意的是，TCPTP在不同癌种中呈现抑癌/促癌的双重角色，本研究为癌症精准治疗中的"靶点上下文依赖性"提供了典型案例。团队提出的"虚拟筛选-变构调控"策略也为难成药靶点的抑制剂开发提供了新范式。