BK通道功能缺陷通过NF-κB核转位促进AT1-AA诱导的血管平滑肌细胞IL-6合成：机制与血管炎症意义

本研究针对血管炎症关键分子IL-6的调控机制，揭示了AT1受体自身抗体（AT1-AA）通过抑制BK通道功能，激活NF-κB核转位并促进IL-6合成的新路径。血管平滑肌细胞（VSMCs）表型转化及炎症反应是动脉粥样硬化等疾病的核心环节，该发现为靶向钾通道改善血管炎症提供了理论依据，具有重要临床转化价值。

　　

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论文解读
血管炎症是动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病的核心病理过程，而白细胞介素-6（IL-6）作为关键促炎因子，其异常表达与血管损伤密切相关。近年研究表明，血管平滑肌细胞（VSMCs）在持续炎症刺激下可发生表型转化，转变为类似巨噬细胞的炎症表型，并大量分泌IL-6，进一步加剧炎症级联反应。然而，AT1受体自身抗体（AT1-AA）如何调控这一过程的分子机制仍不明确。

在此背景下，山西医科大学的研究团队以AT1-AA诱导的VSMCs炎症模型为核心，系统探究了钾离子通道（BK通道）功能缺陷在IL-6合成中的作用。通过体外实验结合动物模型，研究者发现AT1-AA不仅诱导VSMCs向炎症表型转化（表现为CD68、Mac-2标志物上调及α-SMA、SM22α表达降低），还显著增加IL-6的合成与分泌。机制层面，研究发现AT1-AA通过抑制BK通道活性，导致细胞内钙离子浓度升高，进而激活IκB激酶（IKK）复合体，促使NF-κB p65亚基磷酸化并脱离IκB抑制蛋白，最终促使其核转位并启动IL-6转录。值得注意的是，BK通道特异性激动剂NS1619可逆转AT1-AA诱导的NF-κB核滞留及IL-6高表达，而抑制剂Paxilline则加重这一效应，证实BK通道功能缺陷是AT1-AA促炎作用的关键环节。

为验证NF-κB的核心地位，研究者采用JSH-23（NF-κB核转位抑制剂）干预，结果显示其可有效阻断AT1-AA诱导的IL-6合成，进一步佐证了NF-κB信号在此过程中的枢纽作用。此外，动物实验表明，AT1-AA阳性大鼠主动脉组织中IL-6水平显著升高，伴随α-SMA表达下调及OPN、MMP2等炎症相关基因上调，与体外实验结果一致。

关键技术与方法
研究综合运用分子生物学与细胞生物学技术，包括：

1. ELISA法检测血清及细胞培养上清中IL-6浓度；
2. Western blot分析α-SMA、SM22α、OPN、MMP2及NF-κB通路蛋白表达；
3. 免疫荧光双标观察NF-κB p65核转位动态；
4. RNA干扰技术靶向敲低BK通道β1亚基；
5. 动物模型构建通过AT1R胞外第二环肽段主动免疫SD大鼠建立AT1-AA阳性模型。

研究结论与意义
本研究首次明确BK通道功能缺陷通过钙依赖性NF-κB活化促进AT1-AA诱导的VSMCs炎症表型转化及IL-6合成，揭示了钾通道调控血管炎症的新机制。研究提示，靶向增强BK通道功能可能成为抑制血管炎症、防治动脉粥样硬化等疾病的潜在策略。该成果发表于《Biochemical Pharmacology》，为从离子通道角度干预心血管炎症提供了重要实验依据。