ALKBH5通过调控FOXM1 mRNA的m6A修饰逆转romidepsin对多发性骨髓瘤的抗肿瘤活性

【编辑推荐】针对多发性骨髓瘤（MM）治疗耐药难题，徐州医科大学团队发现RNA去甲基化酶ALKBH5通过降低FOXM1 mRNA的m6A甲基化水平，稳定其表达并促进DNA损伤修复，从而拮抗组蛋白去乙酰化酶抑制剂romidepsin的抗肿瘤效应。该研究揭示了表观遗传调控与化疗药物敏感性的新机制，为ALKBH5抑制剂与romidepsin的联合应用提供理论依据。

　　

ALKBH5调控m6A修饰影响MM化疗敏感性的机制研究

多发性骨髓瘤（MM）作为浆细胞恶性增殖性疾病，其治疗耐药问题始终是临床难点。近年表观遗传学研究发现，N6-甲基腺苷（m6A）修饰通过动态调控RNA代谢参与肿瘤发生发展。RNA去甲基化酶ALKBH5在多种肿瘤中异常表达，但其对MM的作用机制尚未阐明。本研究聚焦ALKBH5在MM中的功能及其与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）romidepsin的相互作用。

徐州医科大学研究人员通过生物信息学分析发现，ALKBH5高表达与MM患者不良预后显著相关（Fig. 1A）。体外实验表明，HDACi romidepsin能显著抑制ALKBH5蛋白表达及酶活性，而ALKBH5过表达可拮抗romidepsin诱导的细胞凋亡和DNA损伤（γH2AX激活）。机制层面，ALKBH5通过降低FOXM1 mRNA的m6A甲基化水平，增强其mRNA稳定性及蛋白翻译效率；romidepsin则通过上调m6A修饰加速FOXM1 mRNA降解。CRISPR/Cas9敲除ALKBH5可增强romidepsin的协同抗肿瘤效应，动物实验证实ALKBH5缺失显著提升romidepsin对MM原代细胞的杀伤作用。

研究采用的关键技术包括：1）CRISPR/Cas9基因编辑系统构建ALKBH5敲除细胞系；2）流式细胞术检测细胞凋亡及细胞周期变化；3）Western blot分析蛋白表达水平；4）qRT-PCR定量mRNA表达；5）异种移植模型评估体内抗肿瘤效果。实验数据表明，ALKBH5介导的m6A去甲基化通过稳定FOXM1 mRNA，激活下游增殖相关信号通路，削弱romidepsin的治疗效果。

本研究首次揭示ALKBH5-FOXM1轴在MM化疗耐药中的调控作用，提出ALKBH5可作为预测romidepsin疗效的生物标志物。联合ALKBH5抑制剂与HDACi的治疗策略，可能通过协同调控m6A修饰网络，克服MM耐药瓶颈。该成果为表观遗传靶向治疗与化疗联用提供了新思路，具有重要的转化医学价值。