Ertugliflozin通过PPARγ/LXRα通路上调ABCA1与LDLR抑制非糖尿病ApoE?/?小鼠动脉粥样硬化的机制研究

本研究针对动脉粥样硬化（AS）的脂质代谢紊乱问题，探索了SGLT2抑制剂Ertugliflozin在非糖尿病ApoE?/?小鼠模型中的作用机制。通过体内外实验证实，Ertugliflozin通过激活PPARγ/LXRα通路，上调ABCA1和LDLR表达，减少巨噬细胞源性泡沫细胞形成，降低斑块内MOMA2阳性细胞浸润，为AS的临床治疗提供了新靶点。

　　

论文解读

动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的主要病理基础，其核心特征是动脉壁内胆固醇沉积引发的慢性炎症反应。尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）学说和氧化应激理论已被广泛认可，但现有治疗手段仍存在局限性。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在心血管保护方面的意外疗效引发关注，但其非降糖依赖的抗AS机制尚不明确。淄博市中心医院转化医学中心的研究团队通过系统研究，揭示了Ertugliflozin这一新型SGLT2抑制剂通过PPARγ/LXRα通路调控胆固醇逆转运（RCT）的关键作用，论文发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》。

研究采用高脂饮食（HFD）喂养的ApoE^?/?小鼠模型和ox-LDL诱导的RAW264.7巨噬细胞泡沫化模型，结合血清生化检测、组织病理学分析（H&E染色、油红O染色）、免疫组化（抗MOMA2抗体标记巨噬细胞）以及分子生物学技术（RT-qPCR、Western blot），并通过PPARγ特异性抑制剂GW9662进行通路验证。

Ertugliflozin改善ApoE^?/?小鼠血脂异常并抑制主动脉斑块形成
实验显示，Ertugliflozin干预3个月后，小鼠空腹血糖（FBG）显著降低，HDL-C水平从1.27 mol/L升至1.94 mol/L，LDL-C明显下降。主动脉弓和腹主动脉切片显示斑块面积减少40%，油红O染色证实斑块内脂质沉积减少，免疫组化提示MOMA2⁺巨噬细胞浸润降低，表明斑块稳定性增强。

PPARγ/LXRα通路介导的分子机制
体外实验发现，Ertugliflozin（100 μM）处理使RAW264.7细胞的ABCA1 mRNA表达提升2.1倍，LDLR蛋白增加1.8倍，同时下调脂质摄取受体CD36。当使用GW9662阻断PPARγ后，这些效应被显著抑制，证实该通路的核心调控作用。

结论与意义
研究首次阐明Ertugliflozin通过PPARγ/LXRα-ABCA1/LDLR轴双重调控胆固醇流出（ABCA1介导）与清除（LDLR介导），同时抑制CD36依赖的脂质摄取，从而打破巨噬细胞泡沫化的恶性循环。这一发现不仅拓展了SGLT2i的心血管保护机制认知，更为非糖尿病性AS的治疗提供了新策略。作者团队特别指出，Ertugliflozin对斑块稳定性的改善可能直接降低急性心血管事件风险，其临床转化价值值得深入探索。