CXCL8与GZMB基因通过NF-κB和MAPK信号通路促进大骨节病软骨与滑膜病变形成

推荐 为解决大骨节病（KBD）病理机制不明、治疗受限的问题，研究人员通过RNA测序分析KBD患者关节软骨和滑膜组织样本，发现CXCL8和GZMB为核心致病基因，其过表达分别激活NF-κB和MAPK信号通路，驱动炎症因子释放。研究揭示了KBD与骨关节炎（OA）的分子差异，并为早期诊断及靶向治疗提供了新靶点。

　　

论文解读
大骨节病（Kaschin–Beck disease, KBD）是一种主要流行于俄罗斯、朝鲜及中国部分地区的地方性、慢性、变形性骨关节病，多见于儿童和青少年。该病以关节软骨、骺板软骨及滑膜的进行性退化和坏死为特征，临床表现包括关节疼痛、骨增粗变形、活动受限等，严重者可致残甚至死亡¹。目前，KBD的病因复杂且发病机制尚未明确，现有治疗手段有限，患者病情难以有效控制，尤其是重症患者常需在年轻时接受关节置换手术，承受巨大痛苦¹。因此，揭示KBD的分子机制并寻找潜在治疗靶点具有重要的科学意义和临床价值。

为探究KBD的病理机制，安徽医科大学第二附属医院科研中心的研究人员开展了系统研究。他们通过对比KBD患者与骨关节炎（osteoarthritis, OA）患者的关节软骨和滑膜组织样本，利用RNA测序（RNA sequencing, RNA-seq）技术筛选差异表达基因（differentially expressed genes, DEGs），并结合加权基因共表达网络分析（weighted gene co-expression network analysis, WGCNA）及蛋白互作网络（protein–protein interaction, PPI）分析，最终锁定CXCL8和GZMB为核心致病基因¹。研究结果发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》。

研究人员首先收集了KBD患者（n=4）和OA患者（n=4）的关节软骨及滑膜组织样本，并以交通事故截肢患者的正常组织作为对照。通过RNA-seq分析发现，与OA相比，KBD软骨组织中有869个DEGs，滑膜组织中有2132个DEGs¹。进一步WGCNA分析显示，红色、棕色和黄色模块与软骨病变相关性最高，而antiquewhite2和firebrick4模块与滑膜病变关联最显著¹。PPI网络分析则揭示CXCL8和GZMB分别为软骨和滑膜病变的核心基因¹。

CXCL8编码的白细胞介素-8（interleukin-8, IL-8）是一种由上皮细胞和巨噬细胞分泌的趋化因子，可招募并激活中性粒细胞¹。研究表明，CXCL8在KBD软骨中的过表达可通过激活NF-κB信号通路促进炎症因子释放¹。而GZMB编码的颗粒酶B（granzyme B）是一种由自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞分泌的丝氨酸蛋白酶，其高表达可诱导细胞外基质（extracellular matrix, ECM）降解并加剧炎症反应¹。在KBD滑膜中，GZMB通过激活MAPK信号通路推动病理进程¹。

研究结论表明，CXCL8和GZMB通过分别激活NF-κB和MAPK信号通路，在KBD的软骨和滑膜病变中发挥关键作用¹。这一发现不仅深化了对KBD分子机制的理解，还为早期诊断和靶向治疗提供了潜在生物标志物。研究指出，未来可通过抑制CXCL8/NF-κB或GZMB/MAPK通路开发新型治疗策略，以减轻炎症反应并延缓疾病进展¹。

研究方法方面，研究人员采用RNA-seq技术筛选DEGs，并结合WGCNA和PPI网络分析锁定核心基因。随后通过定量逆转录聚合酶链反应（quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, qRT-PCR）和蛋白质印迹（western blotting）验证CXCL8和GZMB的表达及其对NF-κB和MAPK信号通路的调控作用¹。样本来源于KBD高发区西藏自治区山南市的患者，确保了研究的临床相关性。

这项研究的重要意义在于首次系统揭示了KBD的分子病理机制，并明确了CXCL8和GZMB的关键作用。研究结果不仅为KBD的早期诊断提供了潜在生物标志物，还为开发靶向治疗药物指明了方向。未来研究可进一步探索CXCL8和GZMB的抑制剂在KBD治疗中的可行性，以期改善患者预后并减轻社会经济负担¹。