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为探究 Sirt1（沉默调节蛋白 1）活性调节剂对流感病毒感染的作用，研究人员以小鼠为模型，分析 Sirt1 激活剂（SRT2183）和抑制剂（EX527）对不同 severity 流感感染中中性粒细胞的影响。发现 SRT2183 在轻度感染有保护作用，其效果与多指标相关，研究为流感治疗提供新方向。
流感，这一由正黏病毒科 RNA 病毒引发的疾病，每年都会在全球范围内引发季节性流行，给公共卫生带来巨大挑战。尤其是老年人、婴幼儿、孕妇等脆弱群体，感染后不仅病情更严重，还可能出现多种并发症。目前，流感疫苗无法提供长期全面的保护，抗病毒药物如奥司他韦也面临病毒突变导致的耐药性等问题，宿主靶向治疗手段更是匮乏，因此迫切需要开发新的治疗策略。
在这样的背景下，保加利亚的研究人员开展了相关研究，旨在探究沉默调节蛋白 1（Sirtuin 1，Sirt1）活性调节剂在流感病毒感染中的作用机制，该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过小鼠模型构建轻度和重度甲型流感病毒（IAV）感染模型，利用流式细胞术检测支气管肺泡灌洗液（BAL）、肺、血液和骨髓（BM）中 Ly6G+中性粒细胞的数量及功能状态（如 IL-1β、TNF-α 的产生），采用免疫荧光和 Western blot 检测相关蛋白（如 CXCR2、CD11b、Sirt1）的表达，还进行了细胞培养和病毒滴度测定等实验。
不同感染 severity 下 Sirt1 激活剂对 IAV 发病机制的影响
研究人员对 ICR 小鼠进行鼻内感染，并连续 5 天皮下注射不同剂量的 Sirt1 激活剂 SRT2183（3 mg/kg/day 和 10 mg/kg/day）。结果显示，在轻度 IAV 感染中，SRT2183 表现出保护作用，能改善肺病理；但在重度感染中，其未能有效改善肺病理。进一步研究发现，重度感染时 SRT2183 治疗组的肺损伤与肺 Ly6G+细胞数量、BAL 中 Ly6G+细胞产生 IL-1β 和 TNF-α 的频率、血液中性粒细胞上 CXCR2 的表达呈正相关，与骨髓 Ly6G+细胞数量及肺中性粒细胞 CXCR2 表达呈负相关。
Sirt1 抑制剂处理组的肺病理相关因素
对于 EX527（Sirt1 抑制剂）处理的感染组，其肺病理与 BAL 中 Ly6G+TNF-α+细胞以及 Ly6Ghi中性粒细胞中的 Sirt1 水平密切相关。
Sirt1 在体外对病毒复制的作用
体外实验表明，Sirt1 的高表达和持续激活对于限制病毒复制至关重要。在感染的 A549 细胞中，通过 siRNA 沉默 Sirt1 会使 H3N2 核衣壳蛋白定位于细胞核，降低细胞存活率，增加细胞凋亡和线粒体活性，且这种作用与感染复数有关。同时，Sirt1 抑制剂 EX527 无法逆转病毒诱导的细胞毒性。
中性粒细胞的双重作用及 Sirt1 调节的影响
中性粒细胞在 IAV 感染中具有双重作用，早期有助于抗病毒免疫，但后期可能因过度激活导致组织损伤。Sirt1 激活剂虽在重度感染中能更好地调节骨髓和血液中的中性粒细胞，但在局部未能有效抑制中性粒细胞池的扩张，从而影响了其治疗效果。
研究结论与意义
本研究揭示了 Sirt1 活性调节剂通过影响中性粒细胞的分布和功能状态，进而调控流感病毒感染的病理过程。研究结果表明，Sirt1 激活剂在轻度感染中具有保护作用，但在重度感染中的效果受限于局部中性粒细胞的调控不足。这一发现不仅深化了对 Sirt1 在流感感染中作用机制的认识，也为开发基于 Sirt1 调节的流感治疗策略提供了新的思路，特别是针对不同感染 severity 制定个性化治疗方案具有重要的参考价值。同时，研究也提示，未来的研究需要进一步探索如何增强 Sirt1 调节剂在局部炎症部位的作用，以提高其在重度流感感染中的治疗效果。
