综述：GABA功能紊乱在精神分裂症中的作用：GABAA受体作为潜在治疗靶点

（推荐语）本综述系统阐述了精神分裂症中γ-氨基丁酸（GABA）能系统失调与皮层兴奋-抑制（E/I）失衡的关联，提出靶向GABAA受体亚型（如α5）的变构调节剂（PAMs/NAMs）可改善传统抗多巴胺药物无效的认知/阴性症状，为神经调控疗法提供新方向。

　　

Abstract
精神分裂症是一种以阳性症状（幻觉、妄想）、阴性症状（情感淡漠、社交退缩）和认知缺陷为特征的复杂精神疾病。传统多巴胺D₂/D₃受体拮抗剂虽能缓解阳性症状，但对E/I失衡导致的认知/阴性症状疗效有限。近年研究发现，前额叶皮层（PFC）中GABA能中间神经元（如小清蛋白阳性PV+细胞）功能缺陷通过破坏γ振荡（30-80Hz）导致网络级功能障碍，而GABA_A受体亚基（如α₅）表达下调可能加剧这种失衡。

1. 引言
精神分裂症的"多巴胺假说"源于1950年代第一代抗精神病药（FGAs）的偶然发现，但FGAs可能引发锥体外系副作用且对阴性症状无效。新证据表明，谷氨酸（Glu）能兴奋与GABA能抑制的失衡是上游机制，其中GABA_A受体介导的快速突触抑制（phasic inhibition）和持续紧张性抑制（tonic inhibition）共同维持E/I平衡。

2. GABA_A受体结构与定位
GABA_A受体由2α+2β+1γ₂亚基构成，苯二氮?类药物结合α-γ界面。在脑中，20-50%的突触含有该受体，其亚型分布差异影响功能：突触内受体介导瞬时抑制，突触外受体调控整体网络兴奋性。

3. 动物模型中的GABA能缺陷
NMDAR拮抗剂（如MK-801）模型显示，Glu能输入减少导致PV+中间神经元活性降低，引发PFC锥体神经元过度放电。母体免疫激活（MIA）和甲基氮氧化甲醇（MAM）模型则证实，发育期GABA能回路损伤可造成成年期E/I失衡。值得注意的是，青春期给予苯二氮?可缓解MAM大鼠的焦虑样行为，但临床依赖风险限制其应用。

4. 精准药理学干预
α₅亚基选择性PAMs可增强海马/PFC抑制，而α₅-NAMs通过间接激活NMDAR提升γ振荡。尽管basimisanil（α₅-NAM）临床试验未达预期，亚型选择性调节仍被视为突破方向。

5. 挑战与展望
患者异质性和受体亚基补偿效应是主要障碍。未来需结合生物标志物分层（如PET检测α₅表达）、多靶点调控（GABA_B与NMDAR协同）及神经环路特异性干预，方能实现E/I平衡的重建。