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卵巢癌（OC）复发率与死亡率高，且免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效受抑。为改善现状，研究人员构建无辅料的 TPAQu-Pt@HA NPs。其通过三机制实现 “单分子多靶点” 效应，为顺铂分子修饰提供科学依据。
卵巢癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，其高复发率和死亡率一直是临床治疗的难题。2022 年，全球 185 个国家的卵巢癌新发病例超 32 万，死亡病例超 20 万，且呈上升趋势。目前，卵巢癌一线治疗为手术联合含铂化疗，但约 70% 患者在一线治疗结束后 3 年内复发，缓解后还会出现多次复发。近年来，肿瘤免疫治疗取得突破，尤其是单克隆抗体免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种实体瘤中展现出强大的抗肿瘤活性，但卵巢癌独特的免疫抑制微环境严重阻碍了 ICIs 的疗效。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌 IL-10 促进调节性 T（Treg）细胞浸润，同时肿瘤细胞过度表达程序性死亡配体 1（PD-L1）和吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO），导致效应 T 细胞耗竭，形成多种免疫逃逸机制。临床数据显示，PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗卵巢癌的客观缓解率（ORR）仅为 10-15%，且仅有不到 10% 的卵巢癌患者表现出高肿瘤突变负荷（TMB≥10 突变 / 兆碱基 [mut/Mb]），进一步限制了 ICIs 的临床应用。因此，逆转肿瘤对铂类药物的耐药性、增强免疫反应和改善免疫抑制微环境对于改善卵巢癌的治疗现状具有极其重要的临床意义。
在这样的背景下，为解决上述问题，研究人员开展了相关研究。虽然文中未明确提及研究机构，但从基金支持信息（国家自然科学基金和中国东莞科技社会发展项目）可推测可能是国内研究机构的研究人员。他们设计并合成了一种具有聚集诱导发光（AIE）效应的光铂化合物（TPAQu-Pt），并构建了结构稳定、具有可控药物释放行为和主动靶向能力的无辅料纳米颗粒（TPAQu-Pt@HA NPs），该研究成果发表在《Biomaterials》。
该研究主要用到以下几个关键技术方法：设计合成了光铂化合物 TPAQu-Pt，其合成路线见相关图示，以三苯胺（TPA）为电子供体、喹啉盐为电子受体、噻吩为 π 桥，通过两步反应合成光敏剂（TPAQu），并将其烷基链与顺铂连接得到 TPAQu-Pt，通过 1H NMR 和 13C NMR 验证了 TPAQu-Pt、TPAQu 及其中间体的成功合成；构建了 TPAQu-Pt@HA NPs 纳米颗粒。
理论计算与纳米颗粒表征
基于 “单分子多靶点” 概念设计的 TPAQu-Pt，通过相关理论计算和表征手段验证了其结构和性能，为后续研究奠定了基础。
纳米颗粒的作用机制
TPAQu-Pt@HA NPs 通过三种机制实现 “单分子多靶点” 效应：一是引起核和线粒体 DNA 损伤以及双链 DNA（dsDNA）的细胞质泄漏，有效激活 cGAS-STING 通路。cGAS（环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶）以不依赖序列的方式识别并结合细胞质中异常呈现的 dsDNA，促进 STING（干扰素基因刺激因子）-TANK 结合激酶 1（TBK1）- 干扰素调节因子 3（IRF3）信号转导和 Ⅰ 型干扰素（IFN-Ⅰ）的产生，从而启动固有免疫和适应性免疫。二是 AIE 效应赋予更强的活性氧（ROS）生成能力，导致线粒体功能障碍，促进 GSDME-N 膜孔的形成，最终导致焦亡。焦亡是一种程序性细胞死亡方式，具有促炎特性，能够激活抗肿瘤免疫反应。三是光热疗法（PTT）加剧线粒体功能障碍，增强焦亡，进一步放大 cGAS-STING 通路的激活和随后的抗肿瘤免疫反应。
结论
本研究成功设计并合成了具有 AIE 效应的光敏铂化合物（TPAQu-Pt），并构建了结构稳定、可控药物释放行为和肿瘤靶向的无辅料纳米颗粒（TPAQu-Pt@HA NPs）。该纳米颗粒可结合 dsDNA，诱导 DNA 损伤，引起 dsDNA 的细胞质泄漏，进而激活 cGAS-STING 通路。同时，纳米颗粒的光学处理诱导线粒体功能障碍和焦亡，增强抗肿瘤免疫反应。该研究为顺铂的分子修饰提供了科学依据，有望改善卵巢癌的治疗现状。
这项研究通过构建 “单分子多靶点” 纳米颗粒，将化疗、光动力治疗、光热治疗和免疫治疗相结合，为卵巢癌的治疗提供了一种新的策略和思路。其不仅克服了传统联合疗法中药物相互作用不可预测、药代动力学复杂和临床试验成本高等问题，还通过多种机制协同作用，增强了抗肿瘤效果，为卵巢癌的治疗带来了新的希望，对生命科学和健康医学领域中肿瘤治疗的研究具有重要的参考价值和指导意义。
