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本文综述 ANGPTL3 在肾脏疾病中的作用及靶向治疗潜力。ANGPTL3 通过调控足细胞损伤（如 nephrin 表达、f-Actin 重排）、脂质代谢（抑制 LPL 致高脂血症）、炎症（激活 NFκB、M1 巨噬细胞极化）及 ROS/GRP78 等通路参与肾病进展，抑制 ANGPTL3 或成治疗新方向。
1. 引言
慢性肾脏病（CKD）是全球重要死亡原因，约 13.4% 人群受其影响，终末期肾病患者需肾脏替代治疗。CKD 在女性、老年群体及高血压、糖尿病患者中更常见，心血管疾病是其主要死亡原因。蛋白尿与肾功能进行性下降密切相关，尽管有药物可改善蛋白尿，但效果有限。研究发现，血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）在肾病患者肾脏中高表达，其通过多种机制导致足细胞损伤，还参与脂质代谢和炎症，有望成为治疗靶点。
2. ANGPTLs 结构
ANGPTLs 是分泌蛋白，与血管生成素结构相似，含 8 个成员。其具有 N 端信号肽序列、C 端纤维蛋白原样结构域（FLD）和 N 端卷曲螺旋结构域（CCD），但 Angptl8 无 C 端 FLD。FLD 可通过结合整合素 αVβ3促进血管生成，CCD 参与脂质代谢调控。
ANGPTL3 是 70kDa 的肝因子，由肝脏分泌，含 460 个氨基酸。其在 N 端 CCD 和 C 端 FLD 之间的连接区有两个切割位点，分别由前蛋白转化酶弗林蛋白酶和成对氨基酸转化酶进行细胞内和细胞外切割。多肽 GalNAc 转移酶 GALNT2 调节其 O - 糖基化，抑制前蛋白转化酶介导的切割并控制其活性。CCD 片段抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性，导致血浆甘油三酯（TG）水平升高。ANGPTL3 与 ANGPTL8 在肝脏形成复合物后活性增强，对 LPL 的抑制作用比单独作用更明显。进食状态可增强 ANGPTL8 对 LPL 活性的抑制，而 ANGPTL3 活性不受进食或禁食状态影响，寒冷可影响复合物和 ANGPTL3 的活性。
3. ANGPTL3、高脂血症与肾脏疾病
3.1 ANGPTL3 诱导的高脂血症
ANGPTL3 通过抑制 LPL 和内皮脂肪酶（EL）活性，升高血浆 TG 及富含 TG 的脂蛋白（如小极低密度脂蛋白 VLDL、中间密度脂蛋白 IDL）水平。ANGPTL3 通过增加弗林蛋白酶对 EL 和 LPL 的切割来抑制其活性，ANGPTL8 对 ANGPTL3 活性起调节作用。ANGPTL3 缺陷个体的 TG、VLDL 和高密度脂蛋白（HDL）水平降低，LPL 活性升高，游离脂肪酸水平降低，这与脂肪组织中游离脂肪酸动员减少及肝脏 VLDL 生成和分泌降低有关。
体内研究表明，ANGPTL3 通过 EL 活性调节血浆 HDL 胆固醇水平。ANGPTL3 缺陷小鼠的血浆 HDL 胆固醇和磷脂水平显著低于正常小鼠，用表达人 ANGPTL3 的腺病毒治疗后，HDL 中胆固醇和磷脂浓度显著升高。靶向 ANGPTL3 是治疗血脂异常的潜在选择。
3.2 高脂血症作为 CKD 的主要危险因素
高脂血症可通过产生活性氧（ROS）、诱导炎症和增加内源性电应激影响肾功能，引发内质网应激，增加炎症细胞因子水平，导致 ROS 生成增加，直接损害肾脏系统。肾脂质蓄积可导致足细胞、系膜细胞和近端小管细胞的功能及结构改变，引起肾功能损害。近端小管细胞比其他肾细胞更易受脂质诱导的损伤，氧化 HDL 可刺激炎症通路。TG 水平升高可促进肾小管纤维化，脂质蓄积还刺激肾小球硬化的进展。
3.3 ANGPTL3 通过诱导高脂血症致肾损伤
研究发现，高脂血症相关蛋白尿患者的 ANGPTL3 水平高于健康人，脂质指标与 24 小时尿蛋白及血清 ANGPTL3 呈正相关。ANGPTL3 可通过 ACTN4 介导高脂血症诱导的肾损伤，抑制 ANGPTL3 可改善肾病综合征大鼠的血脂异常、低白蛋白血症、蛋白尿和肾组织炎症。
4. ANGPTL3、足细胞损伤与肾脏疾病
4.1 足细胞损伤
足细胞通过多种机制应对压力，维持肾小球滤过屏障的完整性。当压力超过其代偿能力时，会导致足细胞损伤，表现为细胞质空泡、细胞膜紊乱、 blebs 和足突消失等形态学特征。足突消失与蛋白尿密切相关，其发生与肌动蛋白系统异常有关。足细胞损伤的分子机制涉及滤过屏障成分缺陷、肌动蛋白系统异常及 Rho 家族 GTP 酶等的调控。
4.2 ANGPTL3 通过足细胞损伤致肾脏疾病
多项研究表明，ANGPTL3 在多种肾病模型（如阿霉素诱导的肾病、糖尿病肾病、脂多糖诱导的急性肾损伤）中导致足细胞损伤。ANGPTL3 可通过下调 nephrin 表达、诱导 F-actin 重排、激活整合素 αVβ3/FAK/PI3K/Rac1 通路等机制促进足细胞运动和损伤，抑制 ANGPTL3 可减轻足细胞凋亡、 detachment 和肾小球硬化。在糖尿病肾病中，ANGPTL3 敲除可通过抑制足细胞上皮 - 间质转化（EMT）发挥肾保护作用。在急性肾损伤中，ANGPTL3 敲除可通过抑制 ROS/GRP78 信号通路减轻氧化应激和内质网应激，保护足细胞。
5. ANGPTL3、炎症与肾脏疾病
5.1 炎症在肾脏疾病中的作用
CKD 患者存在低度全身炎症，与炎症细胞因子生成增加和清除减少、反复感染、氧化应激及脂肪组织代谢改变有关。炎症在糖尿病肾病中起重要作用，肾组织中可检测到炎症细胞因子、生长因子、趋化因子和细胞黏附分子的表达。
5.2 ANGPTL3 与炎症
ANGPTL3 可通过诱导血脂异常和影响整合素 αVβ3激活 NFκB、促进巨噬细胞向促炎 M1 型极化等机制参与炎症。体外实验表明，ANGPTL3 可直接诱导炎症细胞因子表达，参与动脉粥样硬化斑块形成。
5.3 ANGPTL3 通过诱导炎症致肾损伤
ANGPTL3 敲除可促进巨噬细胞向抗炎 M2 型极化，抑制 NLRP3 炎症小体激活和 IL-1β 释放，减轻肾损伤。在急性肾损伤模型中，ANGPTL3 敲除可降低炎症细胞因子水平，减轻内质网应激。
6. ANGPTL3、线粒体功能障碍与肾脏疾病
6.1 线粒体功能障碍在肾功能损害中的作用
线粒体在氧化磷酸化、钙稳态、氧自由基产生和凋亡等细胞功能中起关键作用。CKD 患者（尤其是糖尿病肾病）存在线粒体功能障碍，表现为氧化应激增加、线粒体形态改变和 ATP 生成减少。糖尿病可损害线粒体融合和分裂，影响线粒体功能质量控制，加重 ATP 生成障碍。线粒体功能障碍与足细胞损伤相关，发生于足细胞损伤的早期阶段。
6.2 ANGPTL3 诱导的线粒体功能障碍
ANGPTL3 调节脂肪组织中的线粒体形态和功能，同时敲除 ANGPTL3 和 ANGPTL8 可增加脂肪组织中编码线粒体蛋白（如电子传递链成分）的基因表达，增加线粒体体积，但不增加数量。
7. ANGPTL3 在肾脏疾病中的表达
7.1 肾病综合征
肾病综合征患儿（如微小病变肾病、膜性肾病）的血浆 ANGPTL3 水平高于健康个体及其他肾病患儿，血清 ANGPTL3 和尿 ANGPTL3/Cre 可作为评估肾病综合征严重程度的生物标志物。
7.2 糖尿病肾病
糖尿病肾病患者的 ANGPTL3 水平高于健康人和无肾病的糖尿病患者，血清 ANGPTL3 有望用于区分糖尿病患者是否合并肾病。
8. 靶向 ANGPTL3 作为蛋白尿和肾脏疾病的潜在治疗
8.1 PPARα 激动剂
过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）是脂质代谢的关键转录调节因子，其激动剂吉非贝齐可降低血脂，减少糖尿病患者微量白蛋白尿的进展，还可减轻足细胞损伤。PPARα 可能通过抑制肝 X 受体 α（LXRα）与 ANGPTL3 启动子的结合来降低 ANGPTL3 水平，吉非贝齐的肾保护作用可能与抑制 ANGPTL3 有关，但因其副作用在部分国家不再推荐使用。
8.2 小干扰 RNA（siRNA）
siRNA 可通过降解同源 mRNA 抑制 ANGPTL3 表达，多项研究表明，siRNA 抑制 ANGPTL3 可减轻肾病模型中的蛋白尿、肾炎症和足细胞损伤。靶向 ANGPTL3 的 siRNA 药物（如 solbinsiran、zodasiran）在血脂异常治疗中显示出潜力。
8.3 抗 ANGPTL3 抗体
抗 ANGPTL3-FLD 单克隆抗体可抑制 ANGPTL3 与整合素 β3 结合，减轻阿霉素诱导的肾病模型中的蛋白尿、足细胞凋亡和线粒体损伤。抗 ANGPTL3/IL22 融合抗体在糖尿病肾病模型中可更显著地改善蛋白尿和糖脂代谢，减轻肾纤维化。抗 ANGPTL3-CCD 抗体可改善阿霉素诱导的肾病模型中的血脂异常和肾脏结构损伤。
9. 未来治疗策略
尽管 ANGPTL3 在肾病中的作用已得到一定研究，但其详细分子机制仍不明确，缺乏不同 CKD 阶段的研究。未来需开展纵向研究探索 ANGPTL3 水平和活性在 CKD 不同阶段的变化，尤其是早期阶段。虽然靶向 ANGPTL3 的治疗在脂质代谢方面已有较多研究，但在不同肾病中的临床研究较少。需开展临床试验验证 ANGPTL3 靶向治疗的有效性和安全性。目前，抗 ANGPTL3 抗体和 siRNA 治疗需长期用药，经济负担重，需评估其他治疗选择（如 evinacumab、基因编辑、疫苗）的疗效。
9.1 Evinacumab
Evinacumab 是靶向 ANGPTL3 的单克隆抗体，已被批准用于家族性高胆固醇血症，可能通过改善血脂和抑制炎症、纤维化治疗肾病，但其高成本和需多次静脉注射限制了广泛应用。
9.2 CRISPR
CRISPR/Cas9 可精准编辑 ANGPTL3 基因，在肾病模型中具有潜在治疗价值，但存在脱靶突变、遗传改变和递送系统等问题，需进一步研究解决。
9.3 ANGPTL3 疫苗
疫苗可诱导抗体中和 ANGPTL3，具有长效、低成本、提高患者依从性等优势。基于病毒样颗粒和肽的 ANGPTL3 疫苗在动物模型中可降低血脂、减轻动脉粥样硬化，但尚未在人体中测试，需开展更多临床前研究评估其在肾病中的疗效和安全性。
10. 临床启示
抑制 ANGPTL3 有望成为治疗肾脏疾病（尤其是合并脂质异常者）的潜在靶点，但需关注其长期安全性。ANGPTL3 抑制剂可能导致肝脂质蓄积、甲状腺激素可用性降低等副作用，遗传变异可影响治疗反应，需个体化治疗。
11. 结论
ANGPTL3 在足细胞损伤、高脂血症、炎症等肾脏疾病进展中起关键作用，抑制 ANGPTL3 通过多种途径改善肾脏病理变化。目前，药物、siRNA、单克隆抗体等靶向治疗显示出潜力，未来需进一步研究其他治疗策略（如 evinacumab、CRISPR、疫苗），为肾病治疗提供新方向。
