伊贝沙坦通过三重抗凋亡、抗炎和抗氧化作用揭示其对APP/PS1小鼠神经退行性变的保护机制

为解决阿尔茨海默病(AD)多靶点治疗需求，研究人员开展伊贝沙坦(irbesartan)对APP/PS1小鼠的神经保护作用研究。通过鼻内给药途径，发现该药物能显著改善记忆功能、增强树突棘密度、恢复线粒体生物能量学，并通过抑制JNK/c-jun/BAX通路减少凋亡，同时降低氧化应激标志物4-HNE和促炎因子IL-1β水平。研究为AD的多靶点治疗策略提供新思路，发表于《Biomedicine》。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为全球痴呆症的主要病因，其病理机制涉及β淀粉样蛋白(Aβ)沉积、神经炎症和氧化应激等多重因素。尽管针对单一靶点的治疗策略屡见尝试，但临床效果有限，凸显多靶点干预的必要性。近年来，肾素-血管紧张素系统(RAS)在AD中的作用逐渐受到关注，特别是血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)的潜在神经保护价值。

为探索多靶点治疗方案，来自西班牙巴塞罗那大学等机构的研究团队聚焦临床常用降压药伊贝沙坦，通过创新性鼻内给药方式突破血脑屏障限制，在APP/PS1转基因AD小鼠模型中系统评估其神经保护效应。研究发现，伊贝沙坦不仅能改善空间记忆和树突棘密度，更通过三重机制——调控凋亡通路、抑制神经炎症和减轻氧化损伤发挥治疗作用，相关成果发表于《Biomedicine》。

研究采用多学科技术方法：通过N2a-APPswe细胞模型进行体外药物筛选；对4月龄APP/PS1小鼠实施10周鼻内给药(40 mg/kg)；采用Morris水迷宫和新物体识别测试评估认知功能；结合高尔基染色分析树突棘形态；通过Western blot和qPCR检测凋亡相关蛋白(p-JNK、BAX)和炎症因子(IL-1β、IL-6)表达；并利用免疫荧光技术观察血脑屏障紧密连接蛋白claudin-5的分布。

3.1 体外筛选
细胞实验显示伊贝沙坦显著提升p-AKT和HMOX1水平，提示其激活细胞存活通路和抗氧化能力的关键作用。

3.2 体内研究
3.2.2-3 认知功能改善
伊贝沙坦治疗使APP/PS1小鼠在新物体识别测试中的辨别指数提高47%，水迷宫逃逸潜伏期缩短，证实其改善海马依赖性记忆的效能。

3.2.6 突触可塑性增强
高尔基染色显示药物使齿状回(DG)区域树突棘密度恢复至野生型水平，从结构层面解释认知改善机制。

3.2.8 凋亡通路调控
Western blot揭示伊贝沙坦抑制JNK/c-jun/BAX通路，同时上调CREB和BDNF表达，实现促存活与抗凋亡的双重调控。

3.2.9 线粒体功能修复
OXPHOS复合物I-V蛋白水平全面提升，伴随脂质过氧化产物4-HNE减少56%，证实其改善能量代谢和氧化应激的协同作用。

3.2.10-11 血脑屏障保护
脑组织纤维蛋白原渗漏减少38%，claudin-5表达恢复，证实药物维持血脑屏障完整性的独特价值。

3.2.12 神经炎症缓解
小胶质细胞标记物IBA1在CA1区降低42%，TLR4/NF-κB通路抑制，关键促炎细胞因子IL-1β mRNA下降2.3倍。

这项研究首次系统阐明伊贝沙坦通过多靶点作用延缓AD进程的分子机制。不同于传统Aβ靶向策略，该药物通过调控RAS系统下游的PI3K/AKT和JNK通路，形成"神经保护-炎症抑制-代谢改善"的协同网络。特别值得注意的是，鼻内给药方式突破血脑屏障限制，使药物脑内浓度达到治疗水平，为临床转化提供重要参考。

研究结果对AD治疗策略具有三重启示：其一，验证多靶点干预对复杂神经退行性疾病的必要性；其二，揭示RAS调控在AD病理中的核心地位；其三，为老药新用提供典范。未来研究可进一步探索伊贝沙坦与其他神经保护剂的协同效应，以及在tau蛋白病变模型中的潜在作用。