从地衣到类器官：松萝酸对映体通过靶向MNK2和调控MAPK通路展现抗胆管癌潜力

本研究针对胆管癌(CC)治疗难题，科研团队从地衣Cladonia foliacea中分离(S)-松萝酸(UA)，系统比较其对映体抗CC活性。研究发现(R)-UA在48/72小时表现出10倍于(S)-UA的活性(2.9-29 μM)，机制研究揭示其通过直接结合MNK2靶点调控MAPK通路，抑制eIF4E磷酸化，并在3D类器官模型中验证疗效。该研究为罕见肿瘤治疗提供了新型天然药物支架。

　　

胆管癌(Cholangiocarcinoma, CC)作为胆道系统最凶险的恶性肿瘤之一，五年生存率不足5%，被称为"沉默的杀手"。这种肿瘤不仅早期诊断困难，更令人忧心的是现有治疗方案效果有限，患者往往面临"无药可用"的困境。尤其值得注意的是，在亚洲部分地区其发病率是西方国家的40倍之高，这种巨大的地域差异更凸显了研发新型疗法的紧迫性。面对这一临床难题，来自国内多机构的研究团队将目光投向了自然界——地衣这种能在极端环境下生存的奇特生物，或许藏着对抗癌症的秘密武器。

研究团队选择Cladonia foliacea地衣作为突破口，因其富含(S)-松萝酸[(S)-UA]这种结构独特的二苯并呋喃类化合物。虽然其镜像分子(R)-UA已被广泛研究，但(S)-型却因自然界含量较少而长期被忽视。这项发表在《Biomedicine》的研究首次系统比较了两者对映体的抗CC活性，并深入探索了其作用机制，为开发新型靶向药物提供了重要线索。

研究采用微波辅助提取技术从地衣中高效获取(S)-UA，通过UHPLC-HESI-MS/MS进行化学表征。利用STITCH和STRING数据库构建化合物-靶点互作网络，结合Eurofins Discovery平台进行激酶谱分析。在EGI-1细胞系中通过MTT法评估抗增殖活性，Western blot检测MAPK通路关键蛋白表达。最后在两名患者的胆管癌类器官模型中验证药效，并通过ReViSP算法动态监测类器官体积变化。

3.1节结果显示，乙醇提取物得率高达6.73%，其中(S)-UA纯度超过99%。有趣的是，虽然(S)-UA在24小时活性是(R)-型的2倍，但随时间延长出现惊人的"反转"——48/72小时时(R)-UA活性反超近10倍，尤其在低浓度(2.9 μM)时差异最显著。这种时间依赖的对映体偏好性提示两者可能通过不同机制发挥作用。

3.2节的生物信息学分析锁定了MAPK1和EIF4EBP1两个关键靶点。更引人注目的是3.3节的发现：通过SAFAN-ISP技术首次鉴定MNK2为UA新靶点，实验证实(S)-UA以IC₅₀=7.4 μM直接结合该激酶。Western blot显示两对映体对ERK1/2磷酸化呈现复杂调控模式：(S)-UA引起ERK2磷酸化先升后降，而(R)-UA则产生持续激活效应。这种差异可能解释了它们不同的时效特征。

3.4节的类器官实验将研究推向高潮。40 μM处理72小时后，两对映体均使患者来源的类器官活力下降90%，并伴随明显的形态学改变。通过连续体积监测发现，药物作用24小时内即开始显现，与ATP检测结果高度一致。这种从2D到3D模型的成功转化，极大增强了研究成果的临床转化价值。

讨论部分深入剖析了发现的科学意义。MNK2-eIF4E轴的调控为CC治疗提供了新思路，而时间依赖的对映体选择性则揭示了立体化学在药物设计中的关键作用。与化疗药吉西他滨(GEM)相比，UA在48小时的IC₅₀(3 μM)已显示出相当活性，且对正常成纤维细胞毒性较低，这为其进一步开发奠定了安全基础。值得注意的是，类器官模型不仅验证了药效，其保留的患者个体差异特征还为未来个性化治疗研究搭建了平台。

这项研究的多重创新体现在：首次建立(S)-UA的绿色提取工艺、发现MNK2新靶点、揭示对映体时间依赖性活性规律、完成类器官模型验证的全链条研究。正如结论强调的，该工作不仅为CC治疗提供了天然药物先导化合物，更重要的是建立了从地衣资源开发到3D模型验证的完整研究范式。这种"从自然到临床"的研究思路，对于其他罕见肿瘤的药物研发也具有重要借鉴意义。