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为应对冠状病毒（CoVs）感染需开发广谱抗病毒药物（BSA），研究人员开展吲哚基肉桂酸乙酯衍生物作为多靶点抑制剂的研究，靶向 SARS-CoV-2 主蛋白酶（Mpro）和组织蛋白酶（CatL、CatS）。结果显示部分化合物具显著抑制作用，为抗病毒治疗提供新策略。
冠状病毒（CoVs）作为一类具有包膜的正链 RNA 病毒，其引发的疾病从普通感冒到重症呼吸综合征不等。自 COVID-19 疫情爆发以来，开发能够应对现有及未来潜在冠状病毒威胁的广谱抗病毒药物（BSA）成为迫切需求。传统单一靶点抗病毒药物易引发病毒耐药性，而同时靶向病毒和宿主因子的多靶点抑制剂策略有望解决这一难题。在此背景下，来自国外研究机构的科研团队开展了吲哚基肉桂酸乙酯衍生物的相关研究，旨在开发具有多靶点抑制活性的新型抗病毒化合物，相关成果发表在《Bioorganic》。
研究人员主要采用了酶抑制 assays、分子对接（Docking）、抗病毒 assays（如焦点形成减少试验 FFRA）等技术方法。通过酶抑制实验筛选化合物对 SARS-CoV-2 Mpro、CatL、CatB 和 CatS 的抑制活性，利用分子对接技术分析化合物与靶标蛋白的结合模式，借助抗病毒实验评估化合物对 α-（hCoV-229E）和 β- 冠状病毒（hCoV-OC43）的抑制效果。
合成与酶抑制活性
研究设计合成了 29 种基于吲哚的肉桂酸乙酯衍生物。酶抑制实验表明，部分化合物如 11、12、20、22、23 等对多个靶点展现出显著抑制作用。其中，11 对 Mpro抑制率达 69%，对 CatS 抑制率 97%；12 对 CatL 抑制率 48%，对 CatS 抑制率 93%；20 对 Mpro抑制率 56%，对 CatS 抑制率 98%。结构 - 活性关系（SAR）研究显示，P2位的叔亮氨酸（Tle）残基对多靶点抑制和抗病毒活性至关重要。
抗病毒活性与作用阶段
抗病毒实验显示，化合物 12、20、3 对 hCoV-OC43 和 hCoV-229E 均有显著抑制作用。12 对 hCoV-OC43 的 EC50为 4.09 μM，对 hCoV-229E 为 0.77 μM；20 的 EC50分别为 6.68 μM 和 0.62 μM；3 的 EC50分别为 2.96 μM 和 0.64 μM，且选择性指数（SI）较高，表明其抗病毒活性非源于细胞毒性。时间加药实验表明，12 主要通过靶向 CatL 抑制病毒进入，20 则因同时抑制 CatL 和 Mpro，对病毒进入和进入后阶段均有影响。
分子对接与 ADME 性质
分子对接显示，化合物通过吲哚基团与靶标蛋白形成 π-π 堆积和氢键等相互作用，如 11、20、23 的吲哚基团与 Mpro的 S3 区域疏水结合，12、22、20 的吲哚基团与 CatL、CatS 的活性位点结合。ADME 预测显示，优选化合物具良好药代动力学性质，如 12、3 具中等水溶性，20 虽水溶性较低但其他性质良好，均符合药物相似性原则。
结论与意义
该研究成功开发了一类靶向 SARS-CoV-2 Mpro和宿主组织蛋白酶的吲哚基肉桂酸乙酯衍生物，证实多靶点抑制策略在抗冠状病毒中的有效性。P2位 Tle 残基和吲哚基团的引入显著提升了化合物的广谱抗病毒活性和选择性。研究结果不仅为应对当前冠状病毒威胁提供了潜在药物候选，更强调了多靶点抑制剂在对抗未来可能出现的冠状病毒大流行中的重要战略意义，为抗病毒药物开发提供了新方向。
