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急性红白血病（AEL）预后差、治疗手段有限。研究人员针对 AEL 开展天然黄樟素衍生物 A2073 的抗癌研究，发现其可显著抑制 HEL 等细胞增殖，诱导细胞周期阻滞、促进分化，调控 MAPK 等通路，且对正常细胞毒性低，为 AEL 治疗提供新方向。
在血液系统恶性肿瘤的版图中，急性红白血病（Acute Erythroid Leukemia, AEL）犹如一颗棘手的 “毒瘤”。作为急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）的特殊亚型，它以红细胞功能紊乱和异常增殖为特征，患者常伴有复杂核型及双等位基因 TP53 突变，导致预后极差 —— 成人平均生存期仅 8-17 个月，儿童更短至 3 个月。当前临床主要依赖传统化疗，但疗效有限、易复发，且伴随心脏毒性、神经损伤等严重副作用，开发高效低毒的新型治疗药物迫在眉睫。
贵州医科大学等机构的研究人员瞄准天然产物的药物开发潜力，聚焦从红果槲寄生树皮中分离出的黄樟素类化合物，设计合成了衍生物 A2073，并围绕其抗 AEL 作用展开深入研究。这项成果发表在《Bioorganic Chemistry》，为攻克 AEL 提供了关键线索。
研究团队采用多种关键技术探索 A2073 的作用机制与疗效：通过 CCK-8 法检测细胞增殖抑制率，利用流式细胞术和 Hoechst 染色分析细胞凋亡、分化及周期变化；借助 RNA 测序（RNA-seq）和 KEGG 通路富集分析筛选差异表达基因及相关通路；运用蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络和 Cytoscape cytoHubba 插件鉴定核心枢纽基因，并通过 RT-PCR 和 Western blotting 验证基因与蛋白表达；采用分子对接和细胞热转移实验（CETSA）评估化合物与靶标的结合能力；在斑马鱼模型中开展体内毒性评估及移植瘤实验，观察肿瘤细胞增殖与迁移情况。
结果：多维度揭示 A2073 的抗癌特性
A2073 显著抑制白血病细胞增殖且毒性低
与 DMSO 相比，A2073 处理 72 小时后对 HEL 和 K562 细胞的半最大抑制浓度（IC50）分别为 55.02 nM 和 77.07 nM，抑制效果显著强于化疗药物阿糖胞苷，且对正常细胞影响极小，展现出对肿瘤细胞的选择性杀伤能力。
诱导细胞周期阻滞并促进红细胞分化
尽管 A2073 未显著增加 HEL 细胞凋亡率，但可促进红细胞谱系分化标志物 CD71 的表达，伴随相关基因 mRNA 水平上调。同时，细胞周期分析显示，G0 和 G2 期细胞比例升高，S 期比例减少，细胞周期相关蛋白表达降低，表明其通过阻滞细胞周期抑制增殖。
调控多重信号通路并锁定关键靶点
RNA-seq 和通路分析表明，A2073 影响 DNA 复制、细胞周期调控、MAPK、PI3K-AKT、NF-κB 等信号通路，降低 CDK1、PRIM1、CCNA2 等关键基因的 mRNA 水平。分子对接和 CETSA 实验证实，A2073 可与这些靶点直接结合，揭示其多通路协同作用机制。
斑马鱼模型验证体内有效性与安全性
在 48 hpf 斑马鱼胚胎实验中，A2073 未引起明显形态异常或生存率下降，显示低毒性。在斑马鱼移植瘤模型中，其可有效抑制 CM-Dil 标记的 HEL 细胞增殖与迁移，进一步验证了体内抗肿瘤活性。
结论与讨论：天然产物衍生药物的临床潜力
本研究证实，黄樟素衍生物 A2073 通过靶向 MAPK、PI3K-AKT、NF-κB 信号通路及细胞周期调控网络，显著抑制急性红白血病细胞增殖并促进其分化，且对正常细胞毒性低微。与传统化疗药物相比，其在抑制 HEL 细胞增殖方面更具优势，斑马鱼模型的安全性数据也为临床转化提供了重要依据。
天然产物因其结构多样性和低毒特性，一直是药物发现的重要源泉。A2073 的成功研发不仅拓展了黄樟素类化合物的抗肿瘤应用范围，更凸显了多通路调控策略在对抗复杂血液肿瘤中的价值。尽管后续仍需深入探索其在哺乳动物模型中的药代动力学特征及长期毒性，但当前成果已为 AEL 的治疗提供了极具潜力的候选化合物，有望打破传统化疗的局限，为患者带来新的治疗希望。这项研究也为天然药物开发与肿瘤精准治疗的交叉领域提供了新思路，推动 “从天然产物到创新药物” 的转化进程迈出关键一步。
