综述：氯胺酮疗法能否克服阿尔茨海默病和老年患者的难治性抑郁症？临床前和临床证据

这篇综述系统探讨了NMDA受体拮抗剂氯胺酮（ketamine）及其衍生物艾氯胺酮（esketamine）和阿尔氯胺酮（arketamine）在治疗阿尔茨海默病（AD）伴发难治性抑郁症（TRD）和老年抑郁症（LLD）中的潜在作用机制与临床疗效，为开发针对神经退行性疾病相关情感障碍的新型治疗方案提供了重要理论依据。

　　

氯胺酮疗法在阿尔茨海默病和老年难治性抑郁症中的突破性进展

Abstract
难治性抑郁症（TRD）在阿尔茨海默病（AD）和老年抑郁症（LLD）患者中构成重大临床挑战。传统单胺类抗抑郁药常因神经退行性改变影响受体动力学而失效。本综述探讨NMDA受体拮抗剂氯胺酮及其衍生物的治疗潜力，重点关注其作用机制、临床疗效和在神经退行病理中的局限性。

1. Introduction
   AD以认知功能进行性下降为特征，病理表现为β淀粉样蛋白（Aβ）组成的老年斑和过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结（NFTs）。近年研究发现，谷氨酸能系统突触功能障碍在认知衰退中起关键作用。AD患者中，抑郁症状发生率高达30-40%，且临床表现独特：早期多伴躯体症状，晚期则出现睡眠-觉醒周期紊乱和激越行为。

传统抗抑郁药如SSRIs和SNRIs对AD相关抑郁疗效有限，可能与Aβ毒性、tau病理、神经炎症和谷氨酸能信号失调等多因素相关。晚发抑郁症（LOD）患者对抗抑郁治疗反应率（45.2%）显著低于年轻患者（53.9%），且超过1/3的老年抑郁属于TRD。

1. 方法
   遵循PRISMA指南，系统检索PubMed、Scopus和Web of Science数据库，最终纳入19项临床研究和8项临床前研究。

2. 结果

3.1 临床前研究
动物研究表明，氯胺酮通过独特机制发挥抗抑郁作用：

• 在FSL抑郁模型大鼠中，迅速恢复海马树突棘密度和突触蛋白（GluN2A、GluN2B）表达
• 激活mTOR通路并上调GluA1表达，显著区别于美金刚的作用机制
• 其代谢产物羟基去甲氯胺酮（HNK）可通过激活ERK通路挽救AD模型小鼠的海马长时程增强（LTP）和记忆功能

值得注意的是，5XFAD小鼠模型研究显示，氯胺酮对听觉行为缺陷和淀粉样斑块负荷无改善作用，提示其疗效可能受AD病理阶段影响。

3.2 临床研究
临床证据呈现多样化结果：

• 病例报告显示，0.5-0.75mg/kg皮下或静脉注射氯胺酮可使AD患者抑郁症状快速缓解
• 联合电休克治疗（ECT）时，可延长惊厥持续时间并增强抗抑郁效果
• 老年TRD患者对静脉氯胺酮（0.5mg/kg）的反应率约50%，但维持治疗效果面临挑战
• 艾氯胺酮鼻喷雾在65-74岁亚组中显示优势，但整体疗效与安慰剂差异未达统计学显著性

3.3 讨论
氯胺酮的多靶点作用机制为其在AD抑郁治疗中提供独特优势：

• NMDA受体假说：缓解Aβ42介导的受体过度激活和钙超载
• 突触可塑性假说：通过mTOR通路促进突触发生和树突重塑
• 淀粉样蛋白清除假说：增强小胶质细胞对Aβ42的摄取降解
• 抗炎作用：降低IL-6、TNF-α等促炎细胞因子水平

值得注意的是，氯胺酮对神经兴奋/抑制（E/I）平衡的调节作用可能解释其快速抗抑郁和抗自杀意念的效果。然而，在神经退行性疾病患者中长期使用的认知影响仍需谨慎评估。

3.4 风险与伦理考量
老年患者使用需特别注意：

• 短暂性解离症状可能加重定向障碍
• 心血管不稳定风险增加
• 长期认知影响尚不明确
• 需特别关注知情同意过程

1. Conclusion
   氯胺酮及其衍生物为AD和老年TRD治疗提供了新思路，其独特的谷氨酸能调节和神经保护作用超越传统抗抑郁药。未来需通过大规模随机对照试验优化给药方案，并建立长期安全监测体系。