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为探究 NSAIDs 与抗 NGF 抗体对骨重塑的影响，研究人员以雌性 C57BL/6J 小鼠为模型，开展塞来昔布、muMab911 单药及联合治疗研究。发现三者均抑制载荷诱导的骨形成，但未显著影响骨结构等，为 RPOA 机制提供新视角。
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是全球范围内严重威胁人类健康的慢性疾病，据统计其影响近 6 亿人口。关节疼痛作为 OA 最主要的临床症状，不仅严重降低患者生活质量，还带来巨大的医疗负担。目前，非甾体类抗炎药（Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs）是缓解 OA 疼痛的常用药物，其通过抑制环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）减少前列腺素合成发挥作用。而针对神经生长因子（Nerve Growth Factor, NGF）的抗体也曾被视为潜在镇痛药物，但临床研究因快速进展性骨关节炎（Rapidly Progressive Osteoarthritis, RPOA）等严重不良反应被迫暂停。已有研究表明，前列腺素合成和 NGF 均是应变适应性骨重塑的关键介质，而应变适应性骨重塑可能在 OA 进展中扮演重要角色。然而，NSAIDs 与抗 NGF 抗体单独及联合使用对骨重塑、骨量、骨几何结构及骨愈合的影响尚不明确，这也成为制约 OA 治疗药物开发的重要科学问题。
为解决上述问题，美国托马斯杰斐逊大学（Thomas Jefferson University）的研究人员开展了相关研究，旨在探究塞来昔布（celecoxib，一种 COX2 特异性抑制剂）、muMab911（抗 NGF 抗体）及其联合治疗对小鼠应变适应性骨重塑、骨量与几何结构及骨折修复的影响。该研究成果发表在《Bone》杂志，为深入理解 OA 治疗药物的潜在风险及机制提供了重要实验依据。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：以 17-18 周龄雌性 C57BL/6J 小鼠为实验对象，通过饮用水给予塞来昔布，腹腔注射 muMab911（最多 3 次），设置对照、塞来昔布单药、muMab911 单药及联合治疗共 4 组（每组 10 只）。采用动态组织形态计量学评估前肢轴向压缩载荷诱导的骨形成，分析骨结构、材料特性、皮质骨与松质骨量，观察骨折愈合情况及愈伤组织形态，并检测 NGF 表达水平。
塞来昔布、muMab911 及联合治疗均减少载荷诱导的骨形成
通过对经历两周六次非损伤性前肢轴向压缩的小鼠进行动态组织形态计量学分析（图 1A-D），发现载荷显著增加了加载肢体的骨膜骨形成。与对照组相比，塞来昔布治疗显著降低骨膜矿化表面 / 骨表面（MS/BS，-36%）和矿化沉积率（MAR，-47%），导致骨形成减少；联合治疗组也观察到类似结果，而 muMab911 单药治疗对骨形成的影响相对有限。这表明塞来昔布单药及联合治疗对载荷诱导的骨形成具有明显抑制作用。
治疗对成骨细胞、骨细胞群体及骨结构和材料特性影响极小
进一步分析各组小鼠的成骨细胞和骨细胞数量、骨结构参数（如皮质骨厚度、松质骨骨小梁数量等）及材料特性（如骨硬度、弹性模量等），发现无论是塞来昔布、muMab911 单药还是联合治疗，均未对这些指标产生显著影响。这提示三种治疗方式在抑制骨形成的同时，未广泛损害骨的结构和力学性能。
治疗不损害骨折愈合及愈伤组织形态，但抑制愈合过程中 NGF 表达
在骨折修复实验中，各组小鼠的骨折愈合速度和愈伤组织形态均未出现明显差异，表明三种治疗方式未对骨折愈合产生负面影响。然而，塞来昔布和 muMab911 治疗均抑制了骨折愈合过程中 NGF 的表达，这可能与 NGF 在骨修复中的复杂作用有关。
研究结论表明，塞来昔布、muMab911 及联合治疗虽能有效缓解损伤相关疼痛，但会损害骨膜载荷诱导的骨形成，抑制应变适应性骨重塑，而对骨结构、材料特性及骨折愈合无显著不良影响。其中，塞来昔布单药及联合治疗的影响更为显著，muMab911 单药影响相对较小。这一结果提示，NSAIDs 与抗 NGF 治疗可能通过削弱软骨下骨的适应能力，促进 OA 进展，尤其是 RPOA 的发生，为临床观察到的相关不良反应提供了机制解释。
讨论部分指出，抗 NGF 治疗引发 RPOA 的机制尚不明确，而本研究发现 NSAIDs 与抗 NGF 抗体对应变适应性骨重塑的抑制可能是关键因素之一。软骨下骨在 OA 进展中起重要作用，其适应性重塑能力下降会导致骨结构稳定性受损，进而加速软骨退变。此外，临床研究中抗 NGF 抗体与 NSAID 联合使用时 RPOA 风险增加，与本研究中联合治疗对骨形成的抑制作用一致，提示临床用药需谨慎评估二者联合的潜在风险。该研究为 OA 治疗药物的安全性评价提供了新方向，有助于指导临床合理用药，同时为开发兼顾镇痛与骨保护的新型 OA 治疗药物奠定了理论基础。
