NETs通过p65/NF-κB-BMP2通路抑制类风湿关节炎骨髓间充质干细胞成骨分化的机制研究

本研究针对类风湿关节炎（RA）中骨修复障碍的难题，揭示了中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）通过激活BMSCs中NF-κB通路抑制BMP2表达、进而损害成骨分化的新机制。南京鼓楼医院团队发现NETs可促进BMSCs分泌IL-8形成炎症循环，提出靶向p65可能是逆转RA骨侵蚀的潜在策略，为开发促骨再生疗法提供理论依据。

　　

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）被称为"不死的癌症"，其最令人困扰的特征之一是进行性骨破坏。与普通骨折后自然的骨愈合不同，RA患者的骨损伤往往难以修复，这背后隐藏着怎样的生物学密码？近年研究发现，中性粒细胞这种免疫细胞在RA早期就大量浸润关节，它们释放的中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）如同"DNA蛛网"，不仅携带自身抗原诱发自身免疫反应，还可能直接干扰骨骼修复。南京鼓楼医院的研究团队在《Bone》发表的研究，首次揭开了NETs破坏骨髓间充质干细胞（Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells, BMSCs）成骨能力的分子黑箱。

研究采用38例RA患者和20例健康对照的临床样本，通过体外共培养实验、qPCR、Western blot等技术手段，结合NF-κB抑制剂干预实验，系统解析了NETs影响BMSCs功能的机制。

RA BMSCs成骨分化能力下降
实验证实RA患者来源的BMSCs表现出明显的成骨分化缺陷，碱性磷酸酶（ALP）活性和钙结节形成显著减少。这种功能障碍与患者体内高水平的NETs密切相关。

NETs激活NF-κB通路抑制BMP2
研究发现NETs能特异性激活BMSCs中p65/NF-κB信号通路，导致关键的成骨因子骨形态发生蛋白2（Bone Morphogenetic Protein 2, BMP2）表达下调。使用NF-κB抑制剂可逆转这种抑制效应，证实该通路的枢纽作用。

NETs-IL-8正反馈循环
意外发现NETs刺激BMSCs大量分泌白细胞介素8（Interleukin-8, IL-8），这种趋化因子如同"中性粒细胞召集令"，促使更多中性粒细胞向骨髓募集，形成"NETs产生-IL-8分泌-更多中性粒细胞浸润"的恶性循环。

这项研究创新性地描绘了NETs通过双重机制破坏骨稳态的路线图：一方面直接通过NF-κB-BMP2轴抑制成骨分化，另一方面通过IL-8招募中性粒细胞扩大炎症损伤。这解释了为何RA患者的骨损伤呈现进行性加重特征。从转化医学角度看，靶向干预p65/NF-κB通路或特异性清除NETs，可能成为打破这种病理循环的新策略。尤其值得注意的是，该研究为解释RA患者骨髓微环境改变提供了实验依据，提示未来干细胞治疗需结合微环境调控才能取得更好效果。这些发现不仅适用于RA，对理解其他炎症性骨病如强直性脊柱炎的发病机制也有重要启示。