藏红花素通过下调DKK3表达调控肠道菌群变异改善阿尔茨海默病大鼠认知功能的研究

本研究针对阿尔茨海默病（AD）治疗瓶颈，探索藏红花素（Crocin）通过抑制WNT通路拮抗剂DKK3表达调控肠道菌群（IM）变异的作用机制。研究人员通过Aβ1-42诱导AD大鼠模型，结合DKK3过表达和Crocin干预，发现Crocin可显著改善大鼠学习记忆能力，降低脑内Aβ1-42和p-tau水平，抑制神经炎症，并通过16S rRNA测序证实其重塑IM多样性及特定菌群（如增加Prevotellaceae_NK3B31_group）。该研究为AD的菌群-脑轴靶向治疗提供新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，全球患者数量持续攀升，但现有治疗手段如胆碱酯酶抑制剂仅能缓解症状，无法逆转疾病进程。更棘手的是，AD早期诊断困难，患者后期常伴随激越、睡眠障碍等行为异常，给家庭和社会带来沉重负担。近年来，“肠-脑轴”理论为AD研究开辟了新视角——肠道菌群（IM）及其代谢产物可通过神经内分泌途径影响AD病理特征，而WNT信号通路关键拮抗剂DKK3（Dickkopf相关蛋白3）在AD中的作用尤为引人注目。

针对这一科学问题，杭州猎户测试生物技术有限公司的研究团队在《Brain Research》发表了一项突破性研究。他们发现天然活性成分藏红花素（Crocin）能通过下调DKK3表达，重塑AD模型大鼠的肠道菌群结构，进而改善认知功能。研究采用Aβ_1-42脑内注射构建AD大鼠模型，通过Morris水迷宫和被动回避实验评估认知功能，结合ELISA检测炎症因子、免疫组化和Western blot分析海马组织病理及蛋白表达，并利用16S rRNA测序解析菌群变化。

Crocin通过抑制DKK3改善AD大鼠学习记忆能力
研究发现，Crocin治疗显著缩短AD大鼠在水迷宫实验中的逃避潜伏期（第3天起P<0.01），并增加平台穿越次数。这种改善作用被DKK3过表达所抵消，证实Crocin依赖DKK3调控发挥疗效。

Crocin减轻AD病理特征
Crocin能降低脑内Aβ_1-42沉积和tau蛋白磷酸化（p-tau）水平，同时抑制血清促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的释放。组织学分析显示，Crocin可减轻海马神经元损伤，上调神经元标志物NeuN和抗凋亡蛋白BCL-2，抑制促凋亡蛋白Bax及GSK-3β磷酸化。

肠道菌群重塑是关键机制
16S rRNA测序揭示Crocin显著提升AD大鼠IM的α/β多样性，增加益生菌Prevotellaceae_NK3B31_group丰度，减少致病相关菌Lachnospiraceae UCG-001和Family_XIII_AD3011_group。这种菌群变化与DKK3表达水平呈负相关。

该研究首次阐明Crocin通过“DKK3-IM-脑轴”多维调控缓解AD的机制：Crocin抑制DKK3表达→重塑肠道菌群结构→减轻神经炎症和tau病理→改善认知功能。这不仅为AD治疗提供了新型天然药物候选，更开创了以菌群为靶点的干预策略。值得注意的是，DKK3过表达可完全逆转Crocin的神经保护作用，强烈提示DKK3是菌群调控的核心靶点。未来研究可进一步解析特定菌群代谢物如何通过血脑屏障影响神经元功能，推动AD治疗的精准化发展。