三辛酸甘油酯通过调控肠道菌群发挥抗癫痫及肠道保护作用的关键机制研究

推荐：为解决耐药性癫痫治疗难题，研究人员开展三辛酸甘油酯(Tri)在慢性PTZ诱导癫痫模型中的抗癫痫作用及肠道菌群调控机制研究。结果表明Tri能显著降低癫痫发作严重程度，恢复海马区胶质细胞增殖，改善肠道菌群失衡(增加Dubosiella和Faecalibaculum丰度)并增强肠屏障功能。该研究为癫痫的饮食-菌群-脑轴干预策略提供新思路。

　　

癫痫作为一种常见的神经系统疾病，全球约5000万患者深受其扰，其中约30%属于药物难治性癫痫。传统抗癫痫药物往往伴随严重副作用，而近年来备受关注的生酮饮食(KD)虽有一定疗效，但其严格的碳水化合物限制导致患者依从性差。在这一背景下，中链甘油三酯(MCT)作为KD的改良方案崭露头角——它既能快速供能又无需严格限糖，而三辛酸甘油酯(Tri)正是MCT的主要成分。更引人入胜的是，肠道菌群与癫痫的关联性研究为"菌群-肠-脑轴"理论提供了全新视角，但Tri是否通过调控肠道菌群发挥抗癫痫作用仍是未解之谜。

大连医科大学的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表的研究，首次系统揭示了Tri在慢性戊四氮(PTZ)诱导癫痫模型中的多重保护机制。研究采用行为学评估、脑电图(EEG-EMG)监测、免疫荧光染色、神经递质检测、16S rRNA测序和粪便微生物移植(FMT)等技术，发现Tri不仅能显著改善癫痫发作症状，还能通过重塑肠道菌群组成（特别是Dubosiella和Faecalibaculum菌属）、上调紧密连接蛋白(如Occludin、ZO-1)表达、降低炎症因子(IL-6、TNF-α)水平等多途径发挥协同保护作用。尤为关键的是，抗生素预处理完全消除了Tri的抗癫痫效果，证实了肠道菌群在该过程中的不可或缺性。

关键技术方法
研究采用C57BL/6J小鼠建立慢性PTZ癫痫模型，通过EEG-EMG记录癫痫放电，免疫荧光检测海马GFAP（胶质纤维酸性蛋白）和肠道紧密连接蛋白表达，ELISA分析海马谷氨酸(Glu)/γ-氨基丁酸(GABA)水平和结肠炎症因子，16S rRNA测序解析菌群变化，FMT验证菌群功能。实验设置对照组、PTZ组、低/高剂量Tri干预组(PTZ+TL/TH)和阳性对照丙戊酸组(PTZ+VPA)。

3.1 Tri显著减轻慢性PTZ小鼠癫痫发作
行为学分析显示，PTZ组癫痫发作严重程度显著高于对照组，而PTZ+TH组发作潜伏期延长56%，强直性发作减少72%，模型成功率从80%降至20%。EEG监测发现Tri可使2-3级癫痫放电累计时长缩短40%，效果接近VPA。

3.3 Tri恢复胶质细胞正常增殖
免疫荧光显示PTZ组海马CA1区GFAP⁺胶质细胞数量增加83%，而Tri干预使其恢复至接近正常水平，表明Tri能缓解癫痫相关的神经炎症反应。

3.4 Tri调节海马神经递质平衡
ELISA检测发现PTZ组谷氨酸(Glu)水平升高2.1倍，Tri干预后降低34%；但GABA水平未见显著变化，提示Tri主要通过抑制兴奋性神经递质发挥抗癫痫作用。

3.5 Tri改善肠道屏障功能与炎症
Tri使结肠Occludin和ZO-1表达恢复至对照组的89%，同时使促炎因子TNF-α和IL-6分别降低62%和55%。菌群分析显示Tri显著增加产短链脂肪酸(SCFAs)的Dubosiella(从0.39%增至5.18%)和Faecalibaculum菌属。

3.7 肠道菌群是Tri抗癫痫效应的必要条件
抗生素清除菌群后，Tri的保护作用完全消失，证实菌群是其发挥功效的关键媒介。有趣的是，单纯抗生素处理也能降低癫痫严重程度，可能通过清除促癫痫菌群实现。

3.8 FMT部分恢复菌群平衡
虽然FMT未能转移抗癫痫表型，但使受体小鼠肠道Dubosiella和Lactobacillus丰度恢复至供体水平，说明菌群调控具有治疗潜力但需优化移植策略。

这项研究开创性地揭示了Tri通过"菌群-肠-脑轴"多维调控网络发挥抗癫痫作用的机制：一方面直接调节中枢神经系统的胶质细胞活性和神经递质平衡；另一方面通过重塑肠道菌群组成、增强肠屏障功能、抑制全身炎症反应间接影响癫痫进程。特别值得注意的是，研究首次发现Dubosiella和Faecalibaculum等SCFAs产生菌可能是Tri发挥作用的关键微生物靶点，这为开发精准菌群干预策略提供了理论依据。

尽管FMT未能完全复制Tri的抗癫痫效果，暗示单一菌群移植可能不足以模拟复杂饮食干预的整体效应，但研究仍为癫痫治疗开辟了新路径——将传统抗癫痫药物与靶向菌群调节的膳食策略（如MCT补充）相结合，可能成为克服耐药性癫痫的新范式。未来研究需在无菌动物模型和临床患者中验证特定菌株的因果作用，并优化Tri给药方案以平衡疗效与胃肠道耐受性。这项成果不仅为理解饮食-菌群-脑互作提供了范例，也为其他神经系统疾病的跨界治疗策略开发树立了标杆。