GLP-1受体激动剂诱导减重对22种癌症十年发病率的Markov模型预测——英国肥胖与健康癌症图谱分析

本研究通过构建Markov状态转移模型，首次量化评估了GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）诱导的体重降低对英国未来十年22种癌症发病率的影响。结果显示，若50%肥胖人群（BMI>30）实现减重，可减少21,443例癌症新发病例，其中子宫癌、肾癌和肝癌获益最显著。该研究为将GLP-1RA纳入国家癌症预防策略提供了关键证据。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，肥胖相关癌症已成为重大公共卫生挑战。流行病学研究证实，体重指数（BMI）与至少13种癌症风险呈正相关，其机制涉及慢性炎症、高胰岛素血症等代谢紊乱。尽管减肥手术被证明可降低癌症风险，但侵入性操作限制其广泛应用。近年来，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）如司美格鲁肽（Semaglutide）和替尔泊肽（Tirzepatide）因其卓越的减重效果（临床试验中可使50%-70%受试者降低BMI分类）引发关注。然而，这类药物对人群水平癌症预防的潜在影响尚未明确，且其可能的甲状腺癌风险引发争议。

为填补这一空白，英国体重与健康研究联盟（UK weight and wellness research consortium）主导开展了一项开创性研究。研究人员构建Markov状态转移模型，整合英国国民体重分布（来自WHO和初级医疗记录）、22种癌症基线发病率（源自Cancer Research UK）及BMI相关癌症风险数据（基于524万成人队列），模拟两种干预场景：1）仅针对严重肥胖人群（BMI>35）；2）覆盖全体肥胖人群（BMI>30）。假设50%用药者实现BMI分类下降（相当于减重15%），评估十年期癌症病例变化。该成果发表于《Cancer Epidemiology》。

研究采用三大关键技术：1）基于临床真实数据的Markov状态转移模型，模拟人群BMI变化与癌症风险的动态关联；2）英国全国性健康数据库（含人口普查、癌症登记和BMI分布数据）的多源数据整合；3）敏感性分析验证模型稳健性，包括调整减重达标率（30%）和癌症风险延迟效应（5年）。

3.1 癌症病例的十年演变趋势
基线模型预测英国5,364万成人十年内将新增352万癌症病例。在"严重肥胖靶向"方案（治疗467万人）中，累计减少7,476例，其中子宫癌（-6,445例）、肾癌（-2,216例）和肝癌（-1,275例）降幅最大；而"肥胖靶向"方案（覆盖1,440万人）效果更显著，减少21,443例，子宫癌（-11,192例）、肾癌（-4,934例）和结肠癌（-3,947例）获益突出。值得注意的是，前列腺癌、肺癌等与BMI负相关的癌症病例数 paradoxically增加。

3.2 敏感性分析验证
当减重达标率降至30%时，两种方案的癌症预防效果分别降至4,486例和12,866例；引入5年癌症风险延迟假设后，效果进一步减弱至3,316例和9,277例，但仍保持显著。这表明即使在实际疗效打折扣的情况下，GLP-1RA仍具公共卫生价值。

3.3 模型局限与政策启示
研究者指出模型存在若干限制：假设BMI与癌症为因果关系、未考虑人口动态变化、部分癌症（如肺癌）的BMI关联可能受吸烟等混杂因素影响。尽管GLP-1RA可能小幅增加甲状腺癌风险（OR=1.52），但其年发病率仅5.9/10万，远低于可预防的其他癌症负担。

该研究首次量化证明：将GLP-1RA纳入国家体重管理计划，可能产生与乳腺癌筛查相当的癌症预防效益（英国乳腺筛查年均挽救1,300例生命）。作者建议未来应：1）在癌症监测系统中纳入体重变化指标；2）开展成本效益分析，权衡药物支出与癌症治疗节省；3）优化副作用监测，特别是甲状腺癌早期识别。这些发现为公共卫生决策者设计整合代谢干预与癌症预防的综合策略提供了关键证据。

值得注意的是，研究强调GLP-1RA的癌症预防效果可能通过多重机制实现：除减重本身外，其改善糖代谢、降低胰岛素抵抗等作用可能独立影响肿瘤发生。这提示未来研究需进一步解析GLP-1RA的直接抗肿瘤效应。随着各国陆续批准GLP-1RA用于肥胖治疗，该研究为实时评估其真实世界癌症预防效果奠定了方法学基础，标志着代谢干预正式成为癌症防控的新阵地。