子宫颈神经内分泌癌中HER2、KRAS和PIK3CA突变的分子特征及其靶向治疗意义

本研究针对子宫颈神经内分泌癌（NEC）这一罕见高侵袭性肿瘤，通过靶向测序技术揭示了HER2、KRAS和PIK3CA突变谱（检出率分别为41.67%、16.67%和16.67%），首次证实RAS/MAPK与PI3K/AKT通路协同驱动机制，为这一缺乏标准治疗方案的疾病提供了多靶点联合抑制策略的分子依据。

　　

子宫颈神经内分泌癌（NEC）是妇科肿瘤领域的"隐形杀手"，虽然仅占宫颈癌的2%，却贡献了不成比例的死亡率。这种肿瘤进展迅猛，早期转移且对现有治疗反应极差，临床常借鉴小细胞肺癌方案但效果欠佳。更棘手的是，相比非小细胞肺癌等已建立分子分型体系的癌种，宫颈NEC的基因组特征长期处于"黑箱"状态，导致精准治疗无从下手。

中山医学大学医院的研究团队在《Cancer Genetics》发表的研究打破了这一僵局。他们聚焦HER2介导的两大经典致癌通路——RAS/MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）和PI3K/AKT（蛋白激酶B），通过对12例台湾患者样本的深度分析，绘制出宫颈NEC的首张分子图谱。

研究采用靶向下一代测序（NGS）技术，使用Qiagen GeneRead DNAseq定制panel检测FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）样本。通过生物信息学分析鉴定致病性变异，并结合多组学数据验证功能影响。

结果部分揭示：

1. 突变谱特征：除已知的HER2突变（41.7%）外，首次发现KRAS（16.7%）和PIK3CA（16.7%）共存突变，其中8.3%病例存在HER2/KRAS或HER2/PIK3CA共突变。
2. 结构生物学解析：通过蛋白结构域分析，锁定HER2的TKD（酪氨酸激酶域）、KRAS的Switch II（效应子结合区）和PIK3CA的激酶域为高频突变热点。
3. 通路协同机制：共突变模式提示RAS/MAPK与PI3K/AKT可能存在交叉激活，构成"双通路驱动"的分子特征。

讨论部分强调：该研究首次建立宫颈NEC的"HER2-RAS-PI3CA"三联分子分型框架，其临床价值体现在三方面：

1. 诊断革新：建议将NGS检测纳入常规诊疗流程，尤其针对晚期患者；
2. 治疗策略：提出"垂直阻断"理念，即同时靶向HER2（如曲妥珠单抗-deruxtecan）及其下游RAS/PI3K效应分子；
3. 耐药应对：共突变现象提示单药治疗易引发代偿性激活，需开发新型PI3Kα/mTOR双抑制剂等组合方案。

这项来自中国台湾的研究为宫颈NEC精准治疗树立了里程碑，其提出的多靶点联合策略不仅适用于该罕见病种，更为其他"无药可靶"的高侵袭性肿瘤提供了研究范式。未来需在更大规模队列中验证这些发现，并探索针对亚洲人群的特异突变谱。