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本综述聚焦促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）治疗激素受体阳性（HR+）乳腺癌时的卵巢逃逸（OE）现象，探讨其风险因素、机制及诊疗挑战，指出现有指南缺乏激素监测标准，呼吁个性化策略优化卵巢功能抑制（OFS）疗效，为高危人群提供循证管理方案。
乳腺癌诊疗现状与卵巢功能抑制的重要性
世界卫生组织国际癌症研究机构数据显示，乳腺癌已成为全球女性最常见癌症，每年影响超 200 万女性。中国患者确诊年龄更年轻，45-49 岁为发病高峰，约 60% 处于围绝经期。年轻患者肿瘤侵袭性更强，复发率高且预后较差。约 70%-80% 乳腺癌为激素受体阳性（HR+），依赖雌激素生长，内分泌治疗是 HR + 乳腺癌根治和姑息治疗的基石。卵巢功能抑制（OFS）作为重要内分泌治疗手段已应用数十年，无论是单独使用还是与辅助内分泌治疗联合，均可显著降低围绝经期乳腺癌患者的复发风险并改善生存结局。
促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）的作用机制与临床应用
由于手术卵巢切除的有创性、不可逆性及放疗的有限疗效和高失败率，促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）成为 OFS 的首选药物。正常生理条件下，下丘脑神经元脉冲式合成并释放促性腺激素释放激素（GnRH），经门静脉直接作用于垂体前叶，与 GnRH 受体结合后刺激黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）释放，在生殖生理中起关键作用。外源性 GnRHa 与垂体 GnRH 受体结合初期会增加促性腺激素分泌，但持续使用会导致受体下调，破坏内分泌轴并减少垂体激素分泌。FSH 和 LH 生成减少使卵巢激素产生降至绝经后水平，从而抑制雌激素依赖性乳腺癌生长。停用 GnRHa 后，下丘脑激素生成抑制可能可逆，且 GnRHa 在化疗期间可作为保留所有乳腺癌亚型患者卵巢功能的标准策略，这对辅助治疗中的围绝经期女性尤为重要。
多项长期随访研究证实，GnRHa 联合芳香化酶抑制剂（AIs）或他莫昔芬（TAM）对早期 HR + 乳腺癌患者，尤其是具有高危特征（如年龄 < 40 岁、淋巴结阳性、高 Ki-67、管腔 B 型、中高危基因组特征）的患者有显著治疗益处，可降低 10 年复发风险并延长生存期。基于此，2016 年美国临床肿瘤学会（ASCO）指南更新推荐 GnRHa 作为 OFS 治疗的首选，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南也将其作为 OFS 的治疗选择。临床常用的 GnRHa 包括戈舍瑞林（Zoladex?）和亮丙瑞林（Lupron?），有 1 个月（1M）和 3 个月（3M）剂型。尽管曾认为 3M 剂型在雌二醇（E2）水平抑制上不如 1M 剂型，但近年研究表明两者在 OFS 有效性和治疗结局上相当，6M 剂型的引入则进一步提高了治疗便利性并扩大了治疗选择范围。
卵巢逃逸（OE）的相关研究
风险因素探索与确认
尽管长期卵巢功能抑制联合内分泌治疗是 HR + 乳腺癌的标准辅助治疗，但 GnRHa 治疗并非总能使患者达到绝对绝经状态，少数患者即使在闭经情况下仍可能出现血清 E2 水平持续升高，这种卵巢功能抑制不完全的状态被称为 “卵巢逃逸（OE）”。
绝经状态判断与 OE 诊断的争议
GnRHa 可迅速将围绝经期女性血清雌激素水平降至人工绝经状态，准确判断绝经状态不仅关乎患者内分泌治疗策略的选择，也有助于准确判定使用 OFS 的患者是否真正达到人工绝经以实现最大治疗效果。通常，年龄、治疗诱导闭经的持续时间、E2 水平等是判断绝经状态的重要指标，但目前在 OE 和绝经状态的判断标准上存在争议，不同定义和检测方法的差异给 OE 诊断带来了复杂性。
可能内在机制的探索
卵巢抑制失败的机制尚不清楚，但已有多种假说。一种推测是患者产生了针对 GnRHa 的特异性抗体，GnRHa 是结构相似的多肽化合物，有研究显示产生抗体抵抗的患者血清抗体滴度随每次给药增加，停药后随时间显著下降。
临床管理与建议
当患者在 GnRHa 治疗期间出现子宫异常出血，或表现出激素活性相关症状（如周期中间痛、经前期综合征、白带增多），或检查发现 E2 水平升高时，应高度考虑 OE 可能。临床医生需谨慎管理此类病例，制定周全的治疗策略以减少或预防不良结局。首先，需确认是否存在卵巢抑制失败，可通过多次检测 E2 水平、评估卵巢形态等方式进行。若确诊 OE，需根据患者具体情况调整治疗方案，如增加 GnRHa 给药频率、更换药物剂型或联合其他内分泌治疗药物等。
结论与展望
GnRHa 在降低 HR + 乳腺癌复发风险和改善生存结局方面的疗效已得到证实，但当前临床实践中仍存在显著空白，高危人群需定制化监测策略。激素检测方法和绝经状态诊断阈值的不一致进一步增加了 OE 管理的复杂性，因此迫切需要标准化方案以确保准确诊断和治疗。未来需进一步研究阐明 OE 机制，优化治疗方法，为患者提供更精准的个性化 OFS 方案。
