食管鳞癌中多倍体巨癌细胞（PGCCs）的进化适应与细胞器不对称遗传机制研究

本研究针对食管鳞癌（ESCC）中多倍体巨癌细胞（PGCCs）的适应性机制这一科学难题，通过高分辨率三维动态成像技术，首次揭示了PGCCs在化疗压力下通过异常分裂、核动态变化及细胞器不对称遗传等途径驱动肿瘤异质性和耐药的分子机制，为靶向PGCCs的癌症治疗策略提供了新思路。

　　

在癌症研究领域，多倍体巨癌细胞（PGCCs）长期以来被视为基因组不稳定的“死胡同”产物。然而近年研究发现，这些体积庞大、DNA含量异常的细胞竟能在化疗、放疗等压力下“绝地求生”，甚至通过非经典分裂方式产生更具侵袭性的子代细胞，成为肿瘤复发和耐药的“罪魁祸首”。尤其在食管鳞癌（ESCC）这种五年生存率不足20%的恶性疾病中，PGCCs的存在与不良预后密切相关，但其适应环境压力的具体机制始终是未解之谜。

来自深圳湾实验室的研究团队在《Cancer Letters》发表的研究中，创新性地将多色细胞器标记技术与高/超分辨率时序成像相结合，首次实现了PGCCs三维动态行为的全景式解析。研究利用患者来源的ESCC样本和化疗诱导的PGCCs模型，通过人工智能辅助核型分析、活细胞三维追踪等技术，揭示了这类细胞的特殊生存策略。

细胞培养和PGCC模型
研究人员构建了表达荧光标记的ESCC细胞系（KYSE410、KYSE150和mEC25），通过顺铂诱导建立PGCCs模型。定量分析显示，低分化肿瘤组织中大核细胞比例显著增高，提示PGCCs与肿瘤恶性程度相关。

化疗压力下PGCCs的诱导与特征
在10 μM顺铂处理下，约30%的ESCC细胞转化为PGCCs。这些细胞表现出独特的核动态变化：核内分裂（intranuclear mitosis）、微核异步化以及长达120小时的G₁/S期阻滞。引人注目的是，活细胞成像捕捉到瞬时细胞嵌套（cell-in-cell）现象，这种特殊结构可能参与细胞间物质交换。

PGCCs的异常分裂模式
超分辨率成像显示，PGCCs通过出芽、胞质裂解等非经典方式产生子代细胞。定量分析发现，子代细胞对线粒体和高尔基体的继承呈现显著不对称性——某些子代仅获得母体15%的线粒体，这种“偏心分配”可能导致代谢异质性。

讨论与意义
该研究突破了传统二维静态观察的局限，首次在四维时空尺度上解析了PGCCs的“生存智慧”：通过延长细胞周期争取DNA修复时间、利用非对称分裂快速产生表型多样的子代群体。这些发现为解释化疗后肿瘤异质性加剧提供了新机制——PGCCs如同“肿瘤干细胞储备库”，通过选择性分配细胞器使部分子代获得生存优势。

研究建立的活细胞成像平台为抗肿瘤药物评价提供了新工具，而PGCCs特有的细胞器分配规律则提示了新的治疗靶点。例如，靶向线粒体融合-裂变平衡可能干扰PGCCs的能量代谢适应性。这项成果不仅深化了对肿瘤进化认知，更为突破ESCC治疗瓶颈提供了理论依据。