编辑推荐：
结直肠癌（CRC）与肠道微生物密切相关。为探究具核梭杆菌（Fn）在 CRC 中作用，研究人员发现Fn通过上调 miR-130a-3p 抑制 AMPKα/β1，激活 SREBF2 以促进胆固醇合成，而丁酸可拮抗此过程。该研究为 CRC 预防提供新方向。
在人体肠道这个复杂的 “微生态宇宙” 中，结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）如同隐藏的暗礁，威胁着人类健康。作为全球第三大常见恶性肿瘤和第二大癌症死亡原因，CRC 的发生发展受到遗传与环境因素的共同影响，其中肠道微生物群的作用近年来备受关注。具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum, Fn）作为一种与 CRC 密切相关的肠道致病菌，其如何参与肿瘤代谢调控仍是未解之谜。胆固醇作为细胞膜的重要组成成分和信号分子，其异常合成与肿瘤细胞的增殖、存活密切相关，但Fn是否通过调控胆固醇代谢促进 CRC 进展，以及是否存在潜在的干预手段，成为亟待探索的科学问题。
为解开这些谜团，中国香港中文大学的研究人员开展了一系列研究。他们通过细胞模型、小鼠模型及临床样本分析，揭示了Fn在结直肠癌胆固醇代谢中的关键作用，并发现丁酸（butyrate）对其具有拮抗效应。该研究成果发表在《Cancer Letters》，为深入理解 CRC 的微生物 - 代谢互作机制提供了新视角。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：利用转录组学（transcriptomics）分析Fn处理后结肠癌细胞的基因表达谱，筛选出胆固醇生物合成相关通路；通过基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）验证通路变化；运用 qPCR 和 RT-qPCR 技术检测人体粪便中Fn丰度及 miR-130a-3p 水平；借助癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的结直肠癌转录组和蛋白组数据，分析Fn丰度与胆固醇合成基因、AMPK 基因表达的相关性；构建动物模型验证Fn对肠道和血清胆固醇水平的影响。
具核梭杆菌对胆固醇生物合成通路的调控
转录组学分析显示，Fn处理显著上调结肠癌细胞中胆固醇合成相关基因 FDPS、FDFT1、SQLE 的表达，并增强固醇调节元件结合蛋白 2（Sterol Regulatory Element Binding Protein 2, SREBF2）的活性。在小鼠模型中，Fn感染导致肠道和血清胆固醇水平升高，证实其促进胆固醇生物合成的作用。通过 TCGA 数据验证发现，CRC 肿瘤中Fn丰度与 FDPS、FDFT1、SQLE 的表达呈正相关，进一步支持Fn与胆固醇代谢异常的临床关联。
miR-130a-3p/AMPK/SREBF2 通路的机制解析
研究发现，Fn通过激活核因子 -κB（Nuclear Factor-κB, NF-κB）通路，上调 miR-130a-3p 的表达。miR-130a-3p 作为关键调控分子，通过靶向 AMPKα/β1（腺苷酸活化蛋白激酶 α/β1 亚基），抑制 AMPK 信号通路，进而解除对 SREBF2 的抑制，最终激活胆固醇合成基因的转录。在细胞和动物模型中，抑制 miR-130a-3p 或过表达 AMPKα/β1 均可逆转Fn诱导的胆固醇合成增加，验证了该通路的调控机制。
丁酸对Fn促胆固醇合成作用的拮抗效应
当使用产丁酸菌（如普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii或直肠真杆菌Agathobacter rectalis）的培养上清处理Fn感染的细胞时，转录组学和 GSEA 分析显示，Fn诱导的胆固醇合成通路富集被显著逆转。机制研究表明，丁酸可抑制Fn诱导的 NF-κB 活化和 miR-130a-3p 上调，恢复 AMPKα/β1 的表达，从而阻断 SREBF2 介导的胆固醇合成。临床样本分析显示，CRC 患者粪便中Fn丰度与 miR-130a-3p 水平呈正相关，且与高胆固醇血症发生率显著相关，而正常人群和腺瘤患者中该趋势依次减弱，提示Fn-miR-130a-3p 轴可能作为 CRC 进展和代谢异常的标志物。
研究结论与意义
本研究首次揭示了Fn通过 miR-130a-3p/AMPK/SREBF2 通路促进宿主肠道胆固醇从头合成的分子机制，并证实丁酸可通过调节肠道微生物代谢产物拮抗这一过程。研究结果不仅拓展了对 CRC 微生物 - 代谢互作网络的认识，还提示靶向肠道菌群以调控胆固醇代谢可能成为预防 CRC 的新策略。例如，通过饮食干预增加产丁酸菌的丰度，或开发抑制Fn定植的益生菌，有望降低 CRC 风险并改善患者代谢异常。此外，粪便中Fn和 miR-130a-3p 水平可作为潜在的无创诊断标志物，用于 CRC 的早期筛查和预后评估。
该研究整合了基础机制研究与临床样本验证，为理解肠道微生物如何通过代谢重编程促进肿瘤提供了典型范例，也为跨学科研究微生物组 - 代谢 - 肿瘤互作开辟了新路径。未来进一步探索丁酸类化合物的临床应用潜力，以及微生物 - 胆固醇代谢轴与其他肿瘤通路的交互作用，将为 CRC 的精准预防和治疗带来更多可能。
