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本综述聚焦乳腺癌诊疗难点，指出现有影像筛查敏感性不足，MUC1 相关检测（如 CA15-3）在早期诊断中存在局限。探讨质谱糖蛋白质组学、液体活检等新技术对 MUC1 糖型及自身抗体的检测价值，同时分析靶向 MUC1 的 siRNA 疗法在肿瘤递送及安全性方面的进展，提出伴随诊断与 RNAi 治疗协同开发框架。
乳腺癌诊疗挑战与 MUC1 的双重角色
乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因，2020 年全球约 220 万新发病例、68.5 万死亡病例。当前基于影像学的筛查手段（如钼靶、超声）存在显著局限性：对致密型乳腺敏感性低至 60%-80%，假阳性率超 10%，且无法检测微小残留病灶或分子变化，亟需高准确性的分子检测手段。
临床常用的循环 MUC1 糖型检测（如 CA15-3、CA27.29）在晚期乳腺癌中特异性可达 97%，但早期敏感性仅 55%-70%。尽管联合癌胚抗原（CEA）可提升诊断准确性（AUC≈0.84），仍难以满足无症状人群筛查需求。
MUC1 的分子特征与检测技术进展
MUC1 是跨膜黏蛋白，其胞外域含大量 O - 和 N - 糖链及可变串联重复序列（VNTRs）。正常上皮中，MUC1 的糖链结构起屏障保护作用；而肿瘤相关 MUC1 常呈现截短的癌胚糖型（如 Tn、唾液酸 - Tn），通过促进细胞黏附、免疫逃逸及转移，与预后不良和化疗耐药相关。
糖蛋白质组学与质谱技术：基于质谱的 workflow 可实现肿瘤相关 MUC1 糖型的多重定量，显著提升分析特异性和动态范围。例如，通过高分辨率分析患者血清中的 MUC1 糖型，可鉴别良恶性病变的癌胚糖链特征。
液体活检与自身抗体检测：结合抗 MUC1 自身抗体定量的液体活检平台，可延长复发检测的预警时间，为构建更全面的生物标志物组合提供方向。临床化学实验室已采用化学发光免疫分析、凝集素芯片及质谱等技术，同步检测抗原水平与糖基化模式。
靶向 MUC1 的 siRNA 治疗策略
siRNA 通过 RNA 干扰（RNAi）通路特异性降解靶 mRNA。以电离脂质纳米颗粒（LNP）递送的靶向 MUC1 的 siRNA，在临床前乳腺癌模型中表现出高效肿瘤富集、显著 mRNA 敲降及良好安全性，多个制剂已进入 I 期实体瘤临床试验。
化学修饰与递送系统：未修饰 siRNA 易被血清核酸酶降解并激活免疫反应。2′-O - 甲基、硫代磷酸酯修饰可增强核酸酶抗性并降低 TLR 激活；2′- 氟、锁核酸（LNA）等进一步提升热稳定性和药代动力学半衰期，实现体内持续靶标敲降。
作用机制与体外研究：siRNA 介导的 MUC1 沉默可抑制乳腺癌细胞系中 PI3K/Akt、MAPK 等促癌信号通路，下调细胞周期蛋白 D1，诱导细胞周期阻滞，从而逆转肿瘤相关分子和生物学表型。
分析挑战与标准化需求
当前 MUC1 检测面临方法间差异难题：CA15-3 与 CA27.29 检测采用夹心法或竞争法，靶向非完全重叠表位，导致不同平台结果难以直接比较。此外，癌胚 MUC1 糖型标准化参考物质的缺失，制约了免疫分析和质谱方法的校准及多中心研究的开展。
临床转化与未来方向
MUC1 表达水平、糖型分布及 siRNA 敲降效率因分子亚型而异，提示需个性化制定诊断阈值和治疗剂量。参考 2018 年获批的 siRNA 药物 patisiran（用于 hATTR 淀粉样变性）的开发路径，建议建立伴随诊断与 MUC1 靶向 RNAi 治疗的协同开发框架，通过统一监管路径推动精准医疗在乳腺癌中的应用。
结论
MUC1 兼具血清生物标志物与治疗靶点的双重属性，为乳腺癌诊疗提供独特机遇。整合糖型特异性质谱分析、自身抗体检测等先进技术以标准化 MUC1 检测，同时开发新一代 siRNA 递送系统（如电离 LNP、树状大分子载体），有望实现早期精准诊断与实时治疗监测，推动乳腺癌进入生物标志物驱动的精准医疗时代。
