综述：先天性代谢缺陷中的肝脏疾病：连接儿科与成人肝病学的桥梁

这篇综述系统探讨了先天性代谢缺陷（IEM）相关的肝脏疾病，强调基因组诊断（如全外显子测序WES）推动的跨年龄诊疗整合。文章剖析了IEM肝病的病理机制（如Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症AATD）、临床表现谱（从隐匿性肝硬化到急性肝衰竭）及新兴疗法（如RNAi技术治疗急性肝性卟啉症AHP），为多学科管理提供循证框架。

　　

关键点

先天性代谢缺陷（IEM）在成人中的诊断率因基因组学进步而提升，跨年龄协作诊疗成为刚需。IEM相关肝病具有高度异质性，从无症状酶异常到爆发性肝衰竭均可能发生。全外显子测序（WES）等工具显著提升了诊断效率，使得酪氨酸血症等疾病的早期干预成为可能。

流行病学

美国《孤儿药法案》定义的罕见病中，单个IEM发病率多低于1/10万，但总体发病率可达1/800-1/500。这种"碎片化罕见病，集合性常见病"特征凸显了系统研究的必要性。

肝脏受累机制

作为核心代谢器官，肝脏在50%以上IEM中受累。病理表现极具迷惑性——Wilson病患者可能仅表现为轻度转氨酶升高却已进展至肝硬化，而糖原贮积病（GSD1）则常伴显著肝肿大。这种临床表现与组织损伤程度的不匹配，源于线粒体功能障碍等分子机制。

妊娠期特殊表现

长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶（LCHAD）缺乏症等IEM可能在妊娠期首次显现。母胎互补现象可导致HELLP综合征样表现，这种"代谢应激暴露"机制为产前筛查提供了理论依据。

诊断革新

传统酶学检测正被WES取代。值得注意的是，约30%变异意义未明（VUS）需结合肝功能、铜蓝蛋白等生化标记物综合判断。肝活检在评估纤维化程度方面仍不可替代。

治疗突破

肝移植对Wilson病等具有根治价值，而RNAi药物Givosiran通过抑制δ-氨基酮戊酸（ALA）合成酶1，使急性肝性卟啉症（AHP）年发作次数降低74%。生玉米淀粉疗法维持GSD1患者血糖稳定的经典方案，与新型酶替代疗法形成互补。

临床警示

正常肝酶不能排除IEM相关肝病，尤其对于瘦型代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者。多学科团队应涵盖遗传学家、营养师和移植外科医生，实现从基因诊断到长期随访的全周期管理。