图卷积神经网络提升cGAS和kRAS靶向虚拟筛选的特异性评分函数性能

为解决传统分子对接评分函数在捕获复杂蛋白-配体相互作用模式的局限性，研究人员结合分子图与图卷积神经网络(GCN)开发了靶向特异性评分函数(TSSF)。针对cGAS(先天免疫关键靶点)和kRAS(癌症驱动基因)，研究通过PLEC指纹和ConvMol特征构建多模型对比，证实ConvMol-GCN在ROC-AUC(0.98)和EF1%(1.0)等指标上显著优于传统方法，为AI驱动的药物虚拟筛选提供了新范式。

　　

在药物发现领域，传统基于结构的虚拟筛查(SBVS)依赖经验性评分函数，这类函数仅含十余个参数，难以捕捉蛋白-配体复合物中复杂的非线性相互作用。尤其对于cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）这类先天免疫信号通路关键调控因子，以及kRAS（KRAS GTPase）这种在30%-40%癌症中发生突变的"不可成药"靶点，通用评分函数更易因靶点特异性差异而失效。这导致虚拟筛选效率低下，亟需开发能学习靶点独特结合模式的智能评分体系。

为此，研究人员开展了一项创新性研究，通过融合几何深度学习(GDL)与分子图表示，构建了新一代靶向特异性评分函数(TSSF)。研究选取cGAS(PDB ID: 6LRC)和kRAS(PDB ID: 6GOD)的高分辨率晶体结构，从PubChem等数据库收集配体数据，采用PCA和KMeans聚类将分子按理化性质划分为训练集与测试集。通过DeepCoy算法生成与活性分子性质匹配的诱饵分子，最终构建包含16,000余个复合物的数据集。

关键技术包括：(1)使用Smina分子对接程序生成蛋白-配体复合物构象；(2)提取PLEC（蛋白-配体扩展连通性）指纹和基于GCN的ConvMol卷积分子特征；(3)对比训练随机森林(RF)、XGBoost(XGB)、支持向量机(SVM)、人工神经网络(ANN)及GCN模型；(4)采用5折交叉验证评估ROC-AUC、PR-AUC、EF_1%等指标。

3.1 交叉验证验证模型稳健性
通过5折交叉验证发现，ConvMol-GCN在cGAS和kRAS数据集上均表现最优，ROC-AUC接近0.98，MCC（马修斯相关系数）达0.85，显著优于传统机器学习模型。特别是面对活性分子占比不足5%的不平衡数据时，GCN通过类别加权损失函数保持了高召回率。

3.2 评估TSSF外推能力
针对训练集未涵盖的分子结构（测试集活性分子），GCN的PR-AUC仍稳定在0.97以上。相比之下，PLEC-SVM虽表现稳定但精度较低，而RF模型存在显著过拟合现象。这表明GCN通过原子级图卷积操作，能更好捕捉分子拓扑结构的内在规律。

3.3 与通用评分函数对比
相较于Smina、RF-Score等通用评分函数，GCN-TSSF的EF_1%（前1%富集因子）在cGAS达到理论最大值，NEF_1%（标准化富集因子）为1.0，而CNN-Score在kRAS仅获0.9636。这证实靶向训练能显著提升难成药靶点的识别效率。

3.4 模型实用价值分析
GCN单次预测仅需10-15毫秒（NVIDIA RTX 3090 GPU），内存占用50MB，适合大规模虚拟筛查。研究还发现，GCN对分子结构的微小扰动具有强鲁棒性，这得益于其图卷积层的局部信息聚合机制。

该研究突破性地证实，基于分子图的GCN模型能突破传统指纹特征的局限性，通过端到端学习原子间相互作用模式，显著提升靶向虚拟筛查的准确性。特别是在kRAS这种具有高度构象动态性的靶点上，GCN展现出的外推能力为攻克"不可成药"靶点提供了新思路。研究人员已将模型开源（GitHub/Gardeina/TSSF-GCN），未来可通过引入图注意力网络(GAT)或SE(3)-等变网络进一步优化。这项发表于《Computational and Structural Biotechnology Journal》的工作，为AI驱动的精准药物设计树立了新标杆。

（注：全文严格依据原文数据，专业术语如cGAS=环GMP-AMP合成酶，kRAS=KRAS GTP酶，EF_1%=前1%富集因子，MCC=马修斯相关系数等均按原文大小写和格式呈现）